原发性腮腺淋巴瘤病因未完全明确，可能与免疫因素（老年人群免疫衰退、免疫缺陷病及免疫抑制治疗者易发病）、病毒感染因素（EB病毒可能关联，其他病毒作用待深入研究）、环境因素（长期接触化学物质、大剂量辐射暴露可增加风险）、遗传因素（部分患者有家族遗传易感性）相关。
年龄相关免疫特点：在老年人群中原发性腮腺淋巴瘤相对多见，这与老年人免疫功能衰退有关。随着年龄增长，免疫系统的监视功能下降，淋巴细胞的调控等出现异常，使得淋巴细胞容易发生异常增殖。例如，老年人胸腺萎缩，T淋巴细胞功能减退，影响了机体对异常细胞的识别和清除能力，增加了淋巴瘤发生的风险。
免疫缺陷疾病：患有免疫缺陷疾病的人群，如先天性免疫缺陷病患者，由于自身免疫系统存在先天性的缺陷，机体抵御病原体和异常细胞的能力减弱，原发性腮腺淋巴瘤的发病风险会显著升高。另外，长期接受免疫抑制治疗的患者，如器官移植后需要长期使用免疫抑制剂的患者，其免疫系统受到抑制，也容易出现淋巴细胞的异常克隆增殖，进而引发淋巴瘤。
病毒感染因素
EB病毒（Epstein-Barrvirus）：有研究表明，EB病毒与原发性腮腺淋巴瘤的发生可能存在关联。EB病毒感染人体后，可在B淋巴细胞中潜伏，影响B淋巴细胞的正常生物学行为，如导致细胞的增殖失控、凋亡受阻等，从而增加了发展为淋巴瘤的可能性。多项流行病学调查和分子生物学研究发现，在部分原发性腮腺淋巴瘤患者的病变组织中可检测到EB病毒的基因组。
其他病毒：虽然目前研究相对较少，但有一些证据提示其他病毒如人疱疹病毒-8（HHV-8）等也可能与淋巴瘤的发生有一定关系，不过在原发性腮腺淋巴瘤中的具体作用机制还需进一步深入研究。
环境因素
职业暴露：长期接触某些化学物质的人群，如长期接触染发剂、有机溶剂等的职业人群，原发性腮腺淋巴瘤的发病风险可能会增加。这些化学物质可能会损伤淋巴细胞的DNA，导致基因发生突变，引起淋巴细胞的异常增殖。例如，长期接触苯等有机溶剂的工人，其患淋巴瘤的几率比一般人群有所升高，虽然目前针对腮腺淋巴瘤与职业暴露中化学物质的关联研究还在不断开展，但已有一些线索提示职业环境中的化学因素可能是潜在的致病因素。
辐射暴露：头部或颈部受到大剂量电离辐射暴露的人群，原发性腮腺淋巴瘤的发病风险会升高。电离辐射可导致细胞的染色体损伤、基因突变等，影响淋巴细胞的正常功能和增殖调控。例如，接受过颈部放疗的患者，在放疗后的若干年，发生腮腺淋巴瘤等头颈部淋巴瘤的风险较未接受放疗的人群明显增加。不过，日常生活中的低剂量辐射，如医疗上的常规X线检查等，一般不会显著增加原发性腮腺淋巴瘤的发病风险，但大剂量的辐射暴露则需要高度警惕。
遗传因素
家族遗传易感性：部分原发性腮腺淋巴瘤患者具有家族遗传易感性。如果家族中有亲属患有淋巴瘤等恶性肿瘤，那么个体患原发性腮腺淋巴瘤的风险可能会高于普通人群。这可能与某些遗传基因突变有关，这些基因突变会使个体的淋巴细胞更容易发生异常增殖和恶变。例如，某些与淋巴细胞增殖、凋亡调控相关的基因发生突变时，就可能增加淋巴瘤的发病风险，但目前具体的相关基因及其遗传模式还在不断探索中。
