大肠癌具遗传易感性，家族性腺瘤性息肉病患者APC基因突变，近100%40岁时发病；林奇综合征由错配修复基因种系突变致，发病年龄早，还有其他相关基因；遗传易感性与生活方式交互，有遗传易感性者长期高脂低纤维饮食增发病风险，健康生活方式可降风险，有家族史者应定期筛查，儿童期FAP家族史患儿需密切监测肠道。
遗传相关的基因因素
错配修复基因相关：林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）是由DNA错配修复基因（如MLH1、MSH2等）的种系突变引起的常染色体显性遗传病。林奇综合征患者发生大肠癌的风险显著升高，女性患者患子宫内膜癌等其他癌症的风险也会增加。研究表明，林奇综合征家系中，大肠癌的发病年龄比散发性大肠癌患者平均早10-15年。
其他相关基因：还有一些与大肠癌相关的易感基因，如KRAS、NRAS等基因的突变虽然不是典型的遗传性突变，但在家族聚集性大肠癌中也可能存在一定的遗传背景影响。某些基因的多态性也可能与大肠癌的遗传易感性相关，不过其作用机制相对复杂，需要更多的研究来明确。
遗传因素与生活方式的交互作用
即使有遗传易感性，生活方式也会对大肠癌的发病产生重要影响。例如，有大肠癌遗传易感性的人群，如果长期高脂、低纤维饮食，会增加大肠癌的发病风险；而保持健康的生活方式，如均衡饮食（增加蔬菜、水果、全谷物摄入）、适量运动、戒烟限酒等，可在一定程度上降低遗传易感性带来的发病风险。对于有大肠癌家族史的人群，建议从成年早期开始进行定期的大肠癌筛查，如40岁以上有大肠癌家族史的人群，可考虑从40岁或比家族中最早发病者的年龄小10岁开始，每1-2年进行一次结肠镜检查等筛查手段，以便早期发现病变并进行干预。对于儿童期有FAP家族史的患儿，需要密切监测肠道情况，因为FAP患儿肠道息肉出现的时间较早，可能在青少年时期就需要开始干预措施，如内镜下息肉切除等，以预防大肠癌的发生。
