盐酸二甲双胍肠溶片有多种副作用，包括约20%-30%患者出现的胃肠道反应（老年、空腹用药、有胃肠道基础疾病者更易出现）、罕见但严重的乳酸酸中毒（老年、有慢性肾脏疾病等病史者风险高）、单独使用时较少但联合用药易出现的低血糖反应（老年及用药调整不当者易忽视）、长期使用可能发生的维生素B??缺乏（用药时间越长越易发生）、偶见的血液系统影响及个别患者的皮肤过敏反应等。
与年龄、生活方式的关系：老年患者由于胃肠道功能相对较弱，可能更容易出现胃肠道反应；而生活方式中，空腹用药可能会加重胃肠道刺激，所以建议餐后服用以减轻症状。对于有胃肠道基础疾病的患者，如胃溃疡、肠炎等，使用该药物时胃肠道反应可能更严重，需要密切观察。
乳酸酸中毒
罕见但严重：虽然发生率较低，但却是较为严重的副作用。其发生机制是二甲双胍在体内主要以原形由肾脏排泄，当肾功能不全时，二甲双胍排泄障碍，在体内蓄积，进而导致乳酸酸中毒。
与年龄、病史的关系：老年患者本身肾功能可能逐渐减退，若合并有慢性肾脏疾病、心肺功能不全等病史，发生乳酸酸中毒的风险显著增加。因为老年人肾功能下降，药物排泄减慢；心肺功能不全患者机体缺氧，容易导致乳酸生成增加，且机体对乳酸的代谢能力下降。
低血糖反应
单独使用时较少发生：一般来说，单独服用盐酸二甲双胍肠溶片时，低血糖发生的风险较低，但在与其他降糖药物（如磺脲类降糖药、胰岛素等）联用时，可能会增加低血糖的发生风险。低血糖的表现包括头晕、乏力、出汗、心悸、手抖等。
与年龄、用药情况的关系：老年患者由于对血糖变化的感知能力下降，发生低血糖时可能症状不典型，容易被忽视；同时，若老年患者在使用二甲双胍肠溶片的基础上联合使用了其他降糖药物，且用药剂量调整不当，就更容易出现低血糖。
维生素B??缺乏
长期使用可能发生：长期服用盐酸二甲双胍肠溶片可能会影响维生素B??的吸收，导致维生素B??缺乏。维生素B??缺乏可能会引起贫血、神经系统损害等。
与用药时长的关系：用药时间越长，发生维生素B??缺乏的可能性越大。对于需要长期服用该药物的患者，需要定期监测维生素B??的水平，必要时可补充维生素B??。
其他副作用
血液系统影响：偶见白细胞减少等情况，但较为罕见。其具体发生机制尚不十分明确，可能与药物对骨髓造血功能的影响有关，但相关研究表明发生率极低。
皮肤反应：个别患者可能出现皮疹等皮肤过敏反应，这与个体的过敏体质有关，一旦出现应及时停药并采取相应的抗过敏治疗措施。
