没有所谓的最主要原因，慢性肺心病引起肺动脉高压考虑和肺血管阻力增加、肺血管重构、血液黏稠度增加、神经体液因素等相关。
1.肺血管阻力增加
慢性肺心病患者常伴有慢性阻塞性肺疾病等基础疾病，长期吸烟、空气污染等因素导致气道炎症，引起气道狭窄、阻塞，使肺泡通气不足，肺泡内气体交换障碍。同时，炎症反应还会损伤肺血管内皮细胞，激活血小板和凝血系统，导致肺血管内血栓形成，进一步增加肺血管阻力，引起肺动脉高压。
2.肺血管重构
持续的缺氧和炎症刺激可使肺血管平滑肌细胞增生、肥大，胶原纤维和弹性纤维增生，导致肺血管壁增厚、管腔狭窄，这种结构改变称为肺血管重构。肺血管重构是不可逆的病理过程，会显著增加肺血管阻力，是慢性肺心病肺动脉高压形成的重要机制。
3.血液黏稠度增加
慢性肺心病患者由于长期缺氧，刺激骨髓造血功能增强，导致红细胞增多，血液黏稠度增加。同时，炎症反应可使血浆纤维蛋白原含量升高，进一步加重血液黏稠度。血液黏稠度增加会使血流阻力增大，肺动脉压力升高。
4.神经体液因素
缺氧可刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性引起肺小动脉收缩，增加肺血管阻力。此外，体内一些血管活性物质如内皮素、血管紧张素Ⅱ等分泌增加，也可使肺血管收缩，导致肺动脉高压。
