慢性阻塞性肺气肿的病因多样，包括吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、感染因素、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激和炎症机制等。吸烟是最主要病因，可损伤气道等；职业性粉尘等可诱发类似吸烟的气道炎症；有害气体损伤气道黏膜；感染可破坏肺组织结构；蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激及炎症反应也参与其发病过程。
一、吸烟
吸烟是慢性阻塞性肺气肿最主要的病因。烟草中的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；还可刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，气道阻力增加。大量流行病学研究显示，吸烟者慢性阻塞性肺疾病的患病率明显高于不吸烟者，且吸烟量越大，患病率越高。例如，长期每日吸烟20支以上，连续吸烟20年及以上的人群，患慢性阻塞性肺气肿的风险显著增加。
二、职业性粉尘和化学物质
长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，浓度过高或时间过长时，均可能产生与吸烟类似的气道炎症，从而诱发慢性阻塞性肺气肿。常见的职业有煤矿工人、纺织工人、化工行业从业者等。例如，长期接触棉尘的纺织工人，其气道炎症发生风险增加，进而更容易发展为慢性阻塞性肺气肿。
三、空气污染
大气中的有害气体，如二氧化硫、二氧化氮、氯气等可损伤气道黏膜上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染创造条件。室内空气污染，如燃料燃烧产生的烟尘、烹饪时产生的油烟等，长期暴露也与慢性阻塞性肺气肿的发生有关。在污染严重的地区，居民慢性阻塞性肺气肿的患病率相对较高。
四、感染因素
病毒、细菌等感染是慢性阻塞性肺气肿发生发展的重要原因之一。病毒感染以流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等常见，细菌感染以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及葡萄球菌等常见。反复的感染可导致气道黏膜充血、水肿，腺体增生，分泌亢进，蛋白酶活性增高，从而破坏肺组织的结构，引起肺气肿。儿童时期严重的呼吸道感染可能与成年后慢性阻塞性肺气肿的发生有一定关联，而对于老年人，反复的呼吸道感染会进一步加重已有的肺气肿病变。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的一些蛋白水解酶对肺组织有消化作用，而抗蛋白酶对于弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶有抑制作用。正常情况下，蛋白酶和抗蛋白酶保持平衡，当蛋白酶产生过多或抗蛋白酶产生不足时，可导致肺组织弹性纤维破坏，形成肺气肿。先天性抗蛋白酶缺乏是导致幼年型肺气肿的原因，但在慢性阻塞性肺气肿中，后天因素更为重要，如吸烟等可引起中性粒细胞弹性蛋白酶释放增加，同时抗蛋白酶的活性受到抑制，从而破坏肺组织的结构。
六、氧化应激
氧化应激在慢性阻塞性肺气肿的发病过程中也起重要作用。机体在代谢过程中会产生氧自由基，正常情况下，体内的抗氧化系统可以清除氧自由基，维持氧化-抗氧化平衡。但在慢性阻塞性肺气肿患者中，氧化应激增强，氧自由基产生过多，超过了抗氧化系统的清除能力，从而破坏肺组织的细胞、蛋白质、脂质等，导致肺组织的炎症和损伤，促进肺气肿的形成。吸烟是引起氧化应激的重要因素之一，烟草中的氧化物可促进氧自由基的产生，加重氧化应激状态。
七、炎症机制
气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是慢性阻塞性肺气肿的特征性改变。炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等在肺组织中聚集，释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）等，这些炎症介质可引起气道黏膜水肿、黏液分泌增加、气道平滑肌收缩等，进一步加重气道阻塞和肺组织的损伤，促进肺气肿的发展。不同年龄、性别、生活方式及病史的人群，其炎症反应的程度和特点可能有所不同，例如，老年人由于机体免疫力下降，炎症反应可能相对更为持久和严重；有长期吸烟史的人群，其炎症介质的释放可能更为活跃。
