先天性巨结肠的发病与遗传因素、神经嵴细胞发育异常、环境因素有关，约15%-20%患儿有家族遗传史，基因突变更影响神经嵴细胞发育致肠管异常；胚胎发育4-12周神经嵴细胞迁移等异常可致其缺失；母亲孕期感染病毒、接触化学物质及不良生活方式等环境因素也会增加发病风险。
一、遗传因素
先天性巨结肠具有一定的遗传倾向，研究表明，约有15%-20%的先天性巨结肠患儿存在家族遗传史。相关基因的突变可能导致肠道神经嵴细胞的迁移、增殖或分化异常，从而引起肠道神经节细胞缺失，这是先天性巨结肠发病的重要遗传相关原因。例如，某些特定的基因位点发生突变时，会影响神经嵴细胞的正常发育过程，使得结肠远端的肠壁内神经节细胞缺乏，导致肠管痉挛，近端肠管扩张肥厚，进而引发先天性巨结肠。不同年龄段的患儿，遗传因素对其发病的影响可能在基因层面有不同的表现形式，但总体上遗传因素是先天性巨结肠发病的一个重要方面。
二、神经嵴细胞发育异常
神经嵴细胞在胚胎发育过程中起着关键作用，它们会迁移到肠道，分化形成肠壁内的神经节细胞。如果在胚胎发育的早期阶段，神经嵴细胞的迁移出现障碍，或者在增殖、分化过程中发生异常，就会导致肠壁内神经节细胞缺失。一般认为，胚胎发育的第4-12周是神经嵴细胞迁移和肠道神经节细胞形成的关键时期，任何影响这一时期胚胎发育的因素都可能导致神经嵴细胞发育异常。对于胎儿来说，在母体内的这一关键发育阶段受到某些因素干扰，如母体接触某些致畸物质、感染某些病毒等，都可能干扰神经嵴细胞的正常发育，从而增加先天性巨结肠的发病风险。不同性别胎儿在这一时期的发育过程中，对神经嵴细胞发育相关因素的易感性可能存在一定差异，但总体上神经嵴细胞发育异常是先天性巨结肠的重要发病机制。
三、环境因素
母亲在孕期的一些环境因素也可能与先天性巨结肠的发生有关。例如，母亲在孕期感染风疹病毒、巨细胞病毒等，这些病毒感染可能通过影响胚胎的发育过程，干扰神经嵴细胞的正常发育，进而增加胎儿患先天性巨结肠的风险。此外，母亲孕期接触某些化学物质，如农药、工业污染物等，也可能对胚胎发育产生不良影响，导致肠道神经节细胞发育异常，引发先天性巨结肠。不同生活方式的母亲，如是否吸烟、饮酒等，也可能对胎儿的发育产生影响，吸烟和饮酒等不良生活方式可能增加孕期发生各种不良事件的风险，从而间接影响胎儿肠道神经嵴细胞的发育，增加先天性巨结肠的发病可能性。对于有不良生活方式的孕妇来说，需要特别注意改善生活环境和生活习惯，以降低胎儿患先天性巨结肠等先天性疾病的风险。
