原发性肝癌的发生与多种因素相关，包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、黄曲霉毒素暴露、酒精性肝病、代谢因素及遗传因素等。HBV和HCV感染可致肝细胞慢性炎症损伤、增殖及基因改变；各种病因肝硬化使肝细胞恶变几率增加；长期摄入黄曲霉毒素污染食物可诱导基因突变；长期大量饮酒致酒精性肝病进而增加肝癌风险；肥胖、糖尿病等代谢性疾病通过代谢紊乱等促进肝细胞增殖恶变；某些遗传性疾病或遗传易感性也与原发性肝癌形成有关，不同性别和年龄人群受不同因素影响患原发性肝癌风险不同
一、病毒性肝炎感染
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是原发性肝癌形成的重要危险因素。长期的病毒感染会引起肝细胞的慢性炎症和损伤，机体在修复过程中会反复发生肝细胞增殖，增加了基因突变的概率。例如，HBV感染后，病毒基因可整合到宿主肝细胞基因组中，导致原癌基因激活和抑癌基因失活，进而引发细胞的恶性转化。全球约50%的原发性肝癌与HBV感染有关，约15%-20%与HCV感染相关，不同性别和年龄人群均可因病毒感染面临原发性肝癌风险，男性由于社会行为等因素可能接触病毒的机会相对更多，而儿童若母亲为HBV携带者则有母婴传播感染风险。
二、肝硬化
各种病因引起的肝硬化，尤其是肝炎后肝硬化，与原发性肝癌的发生密切相关。肝硬化时，肝细胞再生过程中容易出现异常增生，同时肝脏内纤维组织增生，微环境发生改变，使得肝细胞发生恶变的几率增加。在我国，肝炎后肝硬化发展为原发性肝癌的比例较高，不同年龄人群若患有肝硬化，随着病情进展原发性肝癌发生风险逐渐升高，男性因饮酒等不良生活方式导致肝硬化进而引发肝癌的情况也较为常见。
三、黄曲霉毒素暴露
长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的玉米、花生等，黄曲霉毒素B1是强致癌物质，它可以通过抑制肝细胞中的p53等抑癌基因功能，诱导基因突变，从而增加原发性肝癌的发生风险。不同生活环境中食物储存条件不佳易导致黄曲霉毒素污染，进而影响不同年龄、性别人群的健康，例如在一些卫生条件较差、食物储存不当的地区人群暴露风险较高。
四、酒精性肝病
长期大量饮酒引起的酒精性肝病，可逐渐发展为肝硬化，最终增加原发性肝癌的发病几率。酒精及其代谢产物乙醛会损伤肝细胞，导致肝细胞氧化应激、炎症反应等，促使肝细胞发生异常增殖和恶变。男性长期大量饮酒者患酒精性肝病进而引发原发性肝癌的风险相对较高，而不同年龄人群中长期饮酒者都可能受到影响。
五、代谢因素
肥胖、糖尿病等代谢性疾病与原发性肝癌的发生也有一定关联。肥胖和糖尿病会引起胰岛素抵抗等代谢紊乱，导致体内胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，促进肝细胞增殖，同时还会引起慢性炎症状态，增加基因突变和细胞恶变的可能性。不同性别和年龄的代谢性疾病患者，若未得到有效控制，原发性肝癌发生风险会增加，例如肥胖的中年人群患原发性肝癌风险相对较高。
六、遗传因素
某些遗传性疾病或遗传易感性也与原发性肝癌的形成有关。例如，遗传性血色病患者由于铁代谢异常，过多的铁沉积在肝脏会导致肝细胞损伤、炎症和纤维化，进而增加原发性肝癌的发生风险。遗传因素在原发性肝癌的发病中起到一定的协同作用，不同家族中若存在相关遗传易感性，家族成员患原发性肝癌的风险会高于普通人群，需要关注家族遗传病史并采取相应监测措施。
