恶性贫血的发病与自身免疫因素、遗传因素及其他相关因素有关，自身免疫机制异常会破坏壁细胞致内因子分泌减少影响维生素B吸收，遗传因素会增加患病易感性，年龄增长、不良生活方式、既往胃部手术及胃肠道疾病等也会影响发病。
一、自身免疫因素相关
恶性贫血主要与自身免疫机制异常密切相关。人体的免疫系统会错误地攻击胃内的壁细胞，壁细胞能够分泌内因子，内因子对于维生素B的吸收至关重要。当自身免疫反应破坏壁细胞后，内因子分泌减少，进而影响维生素B的吸收。例如，有研究表明，在恶性贫血患者体内可检测到针对壁细胞的自身抗体以及针对内因子的自身抗体，这些自身抗体的存在干扰了正常的维生素B吸收过程，而维生素B缺乏是导致恶性贫血的关键因素之一，此过程在不同年龄、性别人群中均可发生，若本身有自身免疫性疾病病史的人群，发生恶性贫血的风险相对更高。
二、遗传因素影响
遗传因素也在恶性贫血的发病中起到一定作用。某些特定的基因变异会增加个体患恶性贫血的易感性。研究发现，一些与自身免疫调节相关的基因以及维生素B代谢相关的基因的突变，可能使个体更容易出现上述自身免疫攻击壁细胞等导致维生素B吸收障碍的情况。不同种族人群中，遗传背景不同，患恶性贫血的概率可能存在差异，比如某些特定种族群体中相关致病基因的携带频率较高，相对更易发病，在有家族遗传倾向的人群中，需密切关注自身维生素B水平及相关身体状况，因为遗传因素使得他们比一般人群更有可能因基因缺陷而引发恶性贫血相关的病理过程。
三、其他相关因素
年龄方面：随着年龄增长，人体的免疫系统功能可能会发生变化，自身免疫相关疾病的发生风险增加，老年人患恶性贫血的概率相对较高。同时，老年人胃肠道功能也可能出现退化，这会进一步影响维生素B的吸收，从而增加恶性贫血的发病几率。
生活方式：长期不良的生活方式也可能对恶性贫血的发病产生影响。例如，长期严格素食的人群，由于饮食中维生素B主要来源于动物性食物，长期素食容易导致维生素B摄入不足，若同时存在自身免疫等相关因素，就更易引发恶性贫血。而长期大量饮酒的人群，酒精可能会影响胃肠道对营养物质的吸收，包括维生素B，增加患恶性贫血的风险。
病史影响：如果既往有过胃部手术，如全胃切除术等，会直接影响内因子的分泌场所，导致内因子分泌减少，进而影响维生素B吸收，增加恶性贫血的发病可能性；另外，患有某些胃肠道疾病，如萎缩性胃炎等，也会影响维生素B的正常吸收过程，使得恶性贫血的发病风险升高。
