风湿性多肌痛具体病因未完全明确，主要与遗传因素（含基因多态性、年龄、性别、生活方式、自身免疫性疾病病史等关联）、免疫因素（免疫系统异常激活及相关自身抗体参与，与年龄、性别、生活方式、自身免疫性疾病病史等有关）、炎症因素（多种炎症因子激活引发炎症反应致症状，与年龄、女性特殊生理时期、不良生活方式、炎症相关基础疾病等有关）相关。
遗传因素：研究发现，遗传易感性在风湿性多肌痛的发病中起到一定作用。某些基因的多态性可能增加个体患风湿性多肌痛的风险。例如，人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因位点与风湿性多肌痛的发病存在关联，具有特定HLA基因型的人群，相对更容易患上风湿性多肌痛。在年龄方面，该病多见于50岁以上的人群，随着年龄增长，人体的免疫功能等生理机能逐渐衰退，可能使得遗传易感性更容易表现出来；性别上，女性患风湿性多肌痛的概率相对高于男性，这可能与女性的激素水平等因素有关，不过具体机制还需进一步研究；生活方式方面，长期的不良生活方式，如缺乏运动、吸烟等，可能会影响机体的免疫调节等功能，增加患病风险；有自身免疫性疾病病史的人群，患风湿性多肌痛的风险也可能升高，因为自身免疫相关的异常在两种疾病的发病中可能存在一定的关联。
免疫因素：免疫系统的异常激活是风湿性多肌痛发病的重要环节。体内的一些自身抗体可能参与了疾病的发生发展，例如，有研究发现部分风湿性多肌痛患者体内存在与肌肉、关节相关的自身抗体，这些抗体可能通过介导炎症反应等机制，导致肌肉和关节周围组织出现炎症性病变，进而引发风湿性多肌痛的一系列症状。在不同年龄人群中，免疫系统的功能状态不同，年龄较大者免疫系统的稳定性相对较差，更易出现免疫异常激活；女性由于激素水平的波动等因素，免疫调节机制相对男性可能更易出现失衡，从而影响免疫因素在风湿性多肌痛发病中的作用；生活方式不健康的人群，免疫功能更容易受到影响，使得免疫因素参与发病的可能性增加；有自身免疫性疾病病史的人群，其免疫系统本身已经处于异常状态，更容易在风湿性多肌痛的发病中进一步被触发免疫异常反应。
炎症因素：炎症介质在风湿性多肌痛的发病中起到重要作用。体内多种炎症因子被激活，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些炎症因子会引起肌肉和关节周围组织的炎症反应，导致患者出现肌肉疼痛、僵硬等风湿性多肌痛的典型症状。年龄较大的人群，身体的炎症调节能力相对较弱，炎症因子更容易持续处于活跃状态；女性在一些特殊生理时期，如更年期等，体内激素水平变化可能影响炎症因子的平衡，使得炎症因素更易参与发病；长期处于压力状态等不良生活方式下的人群，身体的炎症反应更容易被激发；有炎症相关基础疾病的人群，本身存在炎症反应的基础，在风湿性多肌痛发病时，炎症因素的作用可能更加明显。
