视神经脊髓炎病因未完全明确，主要与自身免疫、遗传、环境因素相关，自身免疫因素中AQP4-Ab是重要相关抗体，约70%-80%患者呈阳性且滴度与复发风险、病情严重程度有关；遗传因素方面HLA基因与发病相关，不同种族易感性有差异；环境因素包含感染因素如EB病毒等可能诱发，还有气候与地理因素可能有影响但机制待明确。
自身免疫因素
抗体介导：水通道蛋白4抗体（AQP4-Ab）是视神经脊髓炎发病的重要相关抗体。研究发现，在视神经脊髓炎患者血清中可检测到高滴度的AQP4-Ab，该抗体可与表达AQP4的星形胶质细胞结合，通过补体依赖的细胞毒性作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用等多种免疫机制，导致视神经和脊髓的星形胶质细胞损伤，进而引发视神经脊髓炎相关的炎症病变。例如，多项流行病学研究和临床病例分析显示，约70%-80%的视神经脊髓炎谱系疾病患者存在AQP4-Ab阳性，且该抗体滴度水平与疾病的复发风险、病情严重程度有一定关联，高滴度的AQP4-Ab往往提示患者病情更容易复发且症状可能更严重。
遗传因素
遗传易感性在视神经脊髓炎的发病中也起到一定作用。研究表明，人类白细胞抗原（HLA）基因与视神经脊髓炎的发病相关。例如，HLA-DRB103:01、HLA-DQA105:01、HLA-DQB102:01等基因位点在视神经脊髓炎患者中的携带频率高于正常人群，提示遗传背景可能影响个体对视神经脊髓炎的易感性。不同种族的人群中，视神经脊髓炎的遗传易感性存在一定差异，比如白种人与亚洲人群中相关HLA基因位点的分布及关联程度可能有所不同，这也在一定程度上解释了不同种族视神经脊髓炎发病情况的差异。
环境因素
感染因素：某些感染可能对视神经脊髓炎的发病有诱发作用。例如，Epstein-Barr病毒（EB病毒）、乙型肝炎病毒等感染可能通过分子模拟机制，诱导机体产生异常的免疫反应，进而触发视神经脊髓炎的发病。有研究发现，在视神经脊髓炎患者急性期，EB病毒的感染率相对较高，且病毒感染后可能改变机体的免疫状态，使自身免疫相关的异常反应被激活，从而导致视神经和脊髓的炎症损伤。
气候与地理因素：部分研究提示，视神经脊髓炎的发病可能与气候和地理因素有关。例如，在一些高纬度地区或特定地理区域，视神经脊髓炎的发病率可能相对较高，可能与这些地区的环境中某些未知因素对视神经脊髓炎发病机制的影响有关，但具体的作用机制尚需进一步深入研究来明确。
