阴茎癌的危险因素包括高危型HPV感染（HPV的病毒蛋白E6和E7可干扰细胞生长调控致细胞癌变，性行为因素增加HPV感染风险进而增加发病几率）、包皮过长及包茎（包皮垢致慢性炎症刺激细胞异常增生癌变）、吸烟（吸烟产生的有害物质增加患病风险）、慢性炎症刺激（除包皮垢外的其他慢性炎症可能增加风险但作用强度不如前两者）、遗传因素（部分患者有基因突变或缺陷，与其他环境因素共同作用）、免疫功能低下（免疫监视功能减弱易受致癌因素影响增加发病几率）
一、人乳头瘤病毒（HPV）感染
HPV感染是阴茎癌的重要危险因素，其中高危型HPV，如HPV16、18等亚型与阴茎癌的发生密切相关。研究表明，大约70%的阴茎癌患者可检测到HPVDNA。HPV的病毒蛋白E6和E7可以结合并灭活肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），从而干扰细胞的正常生长调控，导致细胞异常增殖和癌变。男性感染HPV的途径可能包括性传播等，有多个性伴侣、初次性生活年龄较小等性行为因素会增加HPV感染的风险，进而增加阴茎癌的发病几率。
二、包皮过长及包茎
包皮过长和包茎是阴茎癌的重要诱发因素。由于包皮过长或包茎，包皮内板分泌的皮脂等物质容易积聚形成包皮垢，长期的包皮垢刺激会导致阴茎头和包皮的慢性炎症，反复的炎症刺激会使细胞发生异常增生，逐渐发展为癌变。据统计，包茎患者发生阴茎癌的风险明显高于包皮环切术后的人群。儿童时期存在包皮过长或包茎的情况，如果未及时进行处理，随着年龄增长，患阴茎癌的风险会逐渐增加；成年男性中，包皮过长或包茎者也需注意保持局部清洁，因为这一人群发生阴茎癌的概率相对较高。
三、吸烟
吸烟也是阴茎癌的危险因素之一。吸烟产生的多种有害物质，如多环芳烃、亚硝胺等化学物质会进入人体循环，这些物质具有致癌性。研究发现，吸烟的男性患阴茎癌的风险比不吸烟者明显升高。吸烟时间越长、吸烟量越大，患阴茎癌的风险越高。长期吸烟会影响机体的免疫系统和细胞代谢等，使得机体对癌细胞的监视和清除能力下降，同时也会损伤阴茎局部的组织细胞，为阴茎癌的发生创造条件。
四、其他因素
1.慢性炎症刺激：除了包皮垢引起的慢性炎症外，其他一些慢性炎症，如阴茎头炎、尿道炎等，如果长期不愈，也可能在一定程度上增加阴茎癌的发病风险。炎症持续刺激会导致组织反复修复，在修复过程中可能出现细胞的异常分化，进而引发癌变，但相对而言，其作用强度不如HPV感染和包皮过长包茎显著。
2.遗传因素：某些遗传易感性也可能与阴茎癌的发生有关。有研究发现，部分阴茎癌患者存在某些基因的突变或遗传缺陷，使得个体对致癌因素的易感性增加。但目前关于遗传因素在阴茎癌发病中的确切作用机制还在进一步研究中，遗传因素通常是与其他环境因素等共同作用来影响阴茎癌的发生。例如，家族中有阴茎癌患者的个体，其自身患阴茎癌的风险可能会高于普通人群，但这并不意味着一定会发病，只是相对风险有所增加。
3.免疫功能低下：免疫功能低下的人群，如艾滋病患者、长期使用免疫抑制剂的患者等，由于机体对病毒和癌细胞的免疫监视功能减弱，更容易受到HPV等致癌因素的影响，从而增加了阴茎癌的发病几率。艾滋病患者因为免疫系统严重受损，感染HPV等病原体后，发生阴茎癌的风险远高于正常人群；长期使用免疫抑制剂的患者，在接受器官移植等治疗过程中，由于免疫抑制状态，患阴茎癌的风险也会升高。
