肾病综合征大量蛋白尿发生与肾小球滤过膜屏障功能受损密切相关，包括电荷屏障破坏和机械屏障损伤；年龄方面儿童因免疫系统等因素易致屏障受损，成人病因多样与基础疾病有关；性别并非直接决定因素但某些疾病有性别易感性；生活方式中吸烟影响肾脏血流灌注，不合理饮食增加滤过负担或影响血流动力学；病史方面既往肾脏疾病或全身性疾病病史易损伤滤过膜引发大量蛋白尿。
一、肾小球滤过膜电荷屏障破坏
正常肾小球滤过膜具有电荷屏障作用，可阻止带负电荷的血浆蛋白（如白蛋白）滤过。在肾病综合征时，肾小球滤过膜上的阴离子位点减少，电荷屏障受损，使得原本不能通过电荷屏障的白蛋白等大量漏出。例如，有研究表明，微小病变型肾病综合征患者常存在肾小球滤过膜阴离子电荷丢失，导致大量白蛋白从尿中排出。
二、肾小球滤过膜机械屏障损伤
肾小球滤过膜的机械屏障主要由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞（足细胞）构成的滤过屏障决定。当各种致病因素导致滤过膜的机械屏障受损时，肾小球对血浆蛋白的滤过通透性增加。比如，微小病变型肾病综合征可能是由于足细胞结构和功能异常，导致滤过孔径增大，使得血浆蛋白大量滤过；而膜性肾病则是由于基底膜上出现免疫复合物沉积，破坏了基底膜的结构，进而影响滤过屏障功能，引起大量蛋白尿。
年龄因素的影响
儿童：儿童肾病综合征中，微小病变型较为常见，其大量蛋白尿的发生与儿童自身免疫系统发育尚未完善，足细胞等结构功能易受影响有关。儿童的肾小球滤过膜屏障功能相对脆弱，更容易因各种致病因素导致电荷屏障和机械屏障受损，从而出现大量蛋白尿。
成人：成人肾病综合征的病因相对多样，如膜性肾病、糖尿病肾病等继发因素较多。不同年龄的成人，其基础疾病不同，例如中老年人易患糖尿病、高血压等，这些基础疾病可损伤肾小球滤过膜，导致大量蛋白尿的发生。
性别因素的影响
一般来说，性别本身并非肾病综合征大量蛋白尿发生的直接决定因素，但不同性别在某些疾病导致的肾病综合征中可能有不同的易感性。例如，膜性肾病在女性中的发病率相对较高，可能与女性的激素水平等因素有关，而激素水平的变化可能会影响肾小球滤过膜的状态，进而影响大量蛋白尿的发生。
生活方式因素的影响
吸烟：吸烟会导致血管收缩，影响肾脏的血液灌注。长期吸烟的患者，肾脏局部血液循环可能受到不良影响，进而影响肾小球滤过膜的功能，增加大量蛋白尿发生的风险。
不合理饮食：高蛋白饮食会增加肾小球的滤过负担，长期不合理的高蛋白饮食可能会损伤肾小球滤过膜，对于本身有肾脏基础问题的人群，更容易诱发肾病综合征大量蛋白尿的发生。而过度低盐饮食可能会影响机体的血容量等，间接影响肾脏的血流动力学，对肾小球滤过膜功能产生不利影响。
病史因素的影响
既往肾脏疾病：如果患者既往有肾小球肾炎等肾脏疾病病史，肾脏的滤过膜已经受到一定程度的损伤，再次受到致病因素刺激时，更容易出现电荷屏障和机械屏障的破坏，从而引发肾病综合征大量蛋白尿。例如，既往有慢性肾小球肾炎的患者，在感染等诱因下，可能会导致病情复发，出现大量蛋白尿。
全身性疾病病史：如患者有糖尿病病史，长期高血糖状态会导致肾小球微血管病变，损伤肾小球滤过膜，进而引起大量蛋白尿，发展为糖尿病肾病相关的肾病综合征；高血压病史患者，长期高血压会使肾小球内高压，损伤肾小球滤过膜，增加大量蛋白尿发生的可能性。
