原发性肺动脉高压与遗传因素有关部分患者存基因异常具家族倾向，某些药物毒素如食欲抑制剂芬氟拉明、苯胺染料等可诱发，多种结缔组织病如常伴发的系统性硬化症等可致，某些先天性心脏病如房缺室缺等可引发，门静脉高压因门体循环分流可导致其发生。
一、遗传因素
部分原发性肺动脉高压患者存在基因异常，其中骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）基因的突变较为常见，约70%的家族性原发性肺动脉高压患者存在该基因的致病性突变，提示遗传因素在发病中起重要作用，具有家族遗传倾向，若家族中有原发性肺动脉高压患者，其他家庭成员患病风险可能升高。
二、药物与毒素
某些药物或毒素可诱发原发性肺动脉高压。例如，食欲抑制剂中的芬氟拉明等长期使用可能增加患病风险；一些毒素如苯胺染料等也与原发性肺动脉高压的发生相关，长期接触这类物质可能损伤肺血管内皮细胞，影响肺血管正常结构和功能，进而导致肺动脉高压。
三、结缔组织病
多种结缔组织病常伴发原发性肺动脉高压，如系统性硬化症、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等。以系统性硬化症为例，患者体内的自身抗体等免疫异常可累及肺血管，导致肺血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖等，引起肺血管阻力增加，逐步发展为原发性肺动脉高压。
四、先天性心脏病
某些先天性心脏病可引发原发性肺动脉高压。如房间隔缺损、室间隔缺损等先天性心脏病，由于存在左向右分流，肺血流量增加，长期可导致肺血管重构，肺血管阻力进行性升高，最终发展为原发性肺动脉高压，尤其在儿童期发病的先天性心脏病患者中，若未及时干预，更易出现此类并发症。
五、门静脉高压
门静脉高压患者因门体循环分流，可出现肺血管病变进而导致原发性肺动脉高压。门静脉高压时，体循环与肺循环之间的异常分流使得肺血管承受异常血流动力学改变，长期作用下引起肺血管结构和功能异常，促使原发性肺动脉高压的发生。
