膝骨性关节炎病因包括生物力学失衡（长期不正确姿势等致膝关节受力不均引发软骨磨损退变，从事重体力等工作人群风险高）、年龄增长致软骨退变修复力下降患病率上升（因软骨细胞代谢功能减退等）、肥胖使膝关节额外负重增加加速软骨磨损退变（肥胖者患病风险高）、遗传基因影响软骨结构代谢修复易感性需结合环境因素、既往膝关节创伤或关节内炎症性疾病破坏关节结构环境诱发。
一、生物力学因素
膝关节的生物力学失衡是膝骨性关节炎的重要病因之一。长期不正确的行走姿势、运动时的不当动作（如跑步时膝盖内扣等）可导致膝关节受力不均，使局部软骨承受异常应力，进而引发软骨磨损、退变。例如，有研究指出，长期从事重体力劳动或需要频繁屈膝、负重的工作人群，膝关节生物力学失衡风险较高，更易罹患膝骨性关节炎。
二、年龄因素
年龄是膝骨性关节炎的重要危险因素。随着年龄增长，膝关节软骨逐渐发生退变，其修复能力也随之下降。一般而言，40岁以上人群膝关节软骨开始出现不同程度的磨损，50岁后膝骨性关节炎的患病率明显上升。这是因为随着年龄增加，软骨细胞代谢功能减退，细胞外基质合成减少，导致软骨弹性降低、脆性增加，易受损而引发炎症反应和骨质增生等病理改变。
三、肥胖因素
肥胖人群膝关节承受的额外负重明显增加，会加速膝关节软骨的磨损与退变。体重指数（BMI）过高的个体，膝关节所受压力较正常人显著增大，长期如此可破坏关节软骨的正常结构和功能，促进膝骨性关节炎的发生发展。多项流行病学研究显示，肥胖者患膝骨性关节炎的风险较正常体重人群高出数倍。
四、遗传因素
遗传因素在膝骨性关节炎的发病中也起到一定作用。某些遗传基因可能影响关节软骨的结构、代谢及修复能力。例如，有研究发现特定基因变异的人群，其膝关节软骨对损伤的易感性增加，相较于无相关基因变异者，更易发生膝骨性关节炎。但遗传因素并非单一决定发病，通常需结合其他环境因素共同作用。
五、创伤与炎症因素
既往膝关节的创伤（如骨折、韧带损伤等）可导致关节结构异常，使膝关节稳定性遭到破坏，长期可引发软骨退变和骨质增生，进而诱发膝骨性关节炎。此外，关节内的炎症性疾病（如类风湿关节炎等）会直接侵蚀膝关节软骨和滑膜，破坏关节内环境的稳态，增加膝骨性关节炎的发病几率。例如，类风湿关节炎患者由于自身免疫反应攻击关节组织，极易继发膝骨性关节炎。
