小脑萎缩可由多种因素引起，包括遗传因素（如脊髓小脑性共济失调等遗传性疾病有遗传倾向，基因改变致小脑神经细胞变性凋亡）、神经系统变性疾病（如多系统萎缩影响中枢神经系统致小脑神经细胞和纤维受损萎缩）、缺血缺氧性因素（长期慢性脑缺血致小脑神经细胞代谢障碍变性坏死，严重缺氧如窒息等损伤神经细胞致萎缩）、中毒因素（重金属中毒如汞中毒及长期滥用某些药物损伤小脑神经细胞致萎缩）、炎症感染因素（中枢神经系统炎症感染如病毒性脑炎等波及小脑致神经细胞损伤萎缩）、年龄因素（年龄增长致小脑组织生理性退行性改变，加速或伴其他因素可致病理性萎缩加重）、生活方式因素（长期酗酒及长期营养不良缺乏维生素等增加小脑萎缩风险）
神经系统变性疾病
像多系统萎缩这类神经系统变性疾病也可能导致小脑萎缩。多系统萎缩会影响中枢神经系统的多个部位，其中包括小脑。其具体的发病机制尚不完全明确，但可能与神经细胞的异常蛋白聚集、氧化应激、炎症反应等多种因素有关。这些因素相互作用，逐渐损害小脑的神经细胞和神经纤维，使得小脑的体积缩小，出现萎缩的病理改变。
缺血缺氧性因素
缺血：长期的慢性脑缺血可引起小脑萎缩。例如，患有脑动脉硬化的患者，血管管腔狭窄，血流速度减慢，导致小脑的血液供应不足。随着时间的推移，小脑的神经细胞因得不到充足的血液供应，会出现代谢障碍，进而发生变性、坏死，最终引起小脑萎缩。另外，心功能不全等疾病导致心输出量减少，也会影响到小脑的血液灌注，长期如此可引发小脑萎缩。
缺氧：严重的缺氧事件也可能导致小脑萎缩。比如，窒息、一氧化碳中毒等情况，会使小脑组织缺氧。缺氧会损伤神经细胞的细胞膜、线粒体等结构和功能，影响神经细胞的正常代谢和生理活动，进而导致神经细胞逐渐死亡，引起小脑萎缩。例如，新生儿窒息如果程度较重且时间较长，就有可能影响小脑的发育和正常功能，增加日后发生小脑萎缩的风险。
中毒因素
某些重金属中毒可累及小脑导致萎缩，如汞中毒。汞进入人体后会通过血液循环到达小脑，对小脑的神经细胞产生毒性作用。汞可以干扰神经细胞的酶活性，影响神经递质的合成和传递等过程，从而损伤小脑的神经细胞，导致小脑萎缩。另外，长期滥用某些药物也可能引起小脑萎缩，例如长期大量使用某些抗癫痫药物等，药物的毒性作用可能会逐步损害小脑组织，引发小脑萎缩。
炎症感染因素
一些中枢神经系统的炎症感染性疾病也可能引发小脑萎缩。例如，病毒性脑炎如果没有得到及时有效的治疗，炎症可能会波及小脑，导致小脑组织受到损伤。病毒感染会引起机体的免疫反应，炎症介质的释放等会进一步加重对小脑神经细胞的损害，使得神经细胞变性、坏死，最终导致小脑萎缩。此外，自身免疫性脑炎等自身免疫相关的炎症性疾病也可能累及小脑，引发小脑萎缩。
其他因素
年龄因素：随着年龄的增长，人体的各项机能逐渐衰退，包括小脑组织也会发生一定程度的退行性改变。老年人的小脑细胞会出现自然的老化、凋亡等情况，这是一种生理性的小脑萎缩，但一般程度较轻且不影响正常的生活功能。然而，如果这种生理性的退行性改变加速，或者同时存在其他致病因素，就可能导致病理性的小脑萎缩加重。
生活方式因素：长期酗酒的人群发生小脑萎缩的风险较高。酒精中的乙醇等成分会对小脑的神经细胞产生直接的毒性作用，长期饮酒会逐步损伤小脑组织，影响小脑的正常功能，导致小脑萎缩。另外，长期营养不良，尤其是缺乏某些维生素（如维生素B1等），也可能影响神经系统的正常代谢，增加小脑萎缩的发生风险。例如，维生素B1缺乏可引起韦尼克脑病，其中就包括小脑的病变，进而可能发展为小脑萎缩。
