恶性贫血的发病与自身免疫因素、维生素B吸收障碍相关因素及遗传因素有关。自身免疫因素中，免疫系统错误攻击胃壁细胞致内因子分泌减少使维生素B吸收障碍，其可见于各年龄段，女性有一定差异，部分自身免疫性疾病患者风险增加；维生素B吸收障碍相关因素包括内因子缺乏、肠道病变影响及年龄相关吸收变化，内因子缺乏直接致其吸收障碍，肠道病变次要加重，中老年因胃肠功能衰退易发病；遗传因素方面，有遗传易感性且具家族聚集性，但需结合环境因素才发病。
一、自身免疫因素
1.发病机制：恶性贫血主要与自身免疫反应密切相关。人体免疫系统错误地攻击胃内的壁细胞，壁细胞能够分泌内因子，内因子对于维生素B的吸收至关重要。当壁细胞被自身免疫破坏后，内因子分泌减少，导致维生素B吸收障碍。从科学研究来看，相关免疫学检测可发现患者体内存在针对壁细胞的自身抗体以及抗内因子抗体等。例如，有研究通过免疫荧光等技术检测到恶性贫血患者血清中存在这些自身抗体，证实了自身免疫在发病中的关键作用。
2.年龄与性别影响：在年龄方面，恶性贫血可发生于各个年龄段，但多见于中老年人群。性别上，女性发病相对男性可能有一定差异，不过具体机制尚不完全明确，可能与女性自身免疫调节等生理特点有一定关联，但总体来说自身免疫因素的核心作用不受年龄和性别本质上的绝对限制，而是主要基于自身免疫反应的异常启动。
3.生活方式与病史关联：一般来说，单纯的生活方式因素不是直接引发恶性贫血的原因，但一些基础疾病或既往病史可能间接相关。例如，本身患有其他自身免疫性疾病的人群，如桥本甲状腺炎等，其自身免疫紊乱的背景可能增加恶性贫血发生的风险。而不健康的生活方式如长期酗酒等可能会影响营养物质的吸收，但这不是恶性贫血发病的根本原因，根本原因还是自身免疫对胃壁细胞和内因子的破坏导致维生素B吸收障碍。
二、维生素B吸收障碍相关因素
1.内因子缺乏：如前所述，壁细胞受损使内因子分泌不足，内因子的主要功能是与维生素B结合形成复合物，保护维生素B不被肠道内的酶破坏，并促进其在回肠末端的吸收。当内因子缺乏时，维生素B无法正常吸收，进而影响细胞的正常代谢，尤其是造血细胞的代谢，导致巨幼细胞贫血等一系列恶性贫血相关的血液系统改变。大量的临床研究已经证实了内因子缺乏与恶性贫血发病的直接因果关系，通过补充外源性维生素B可以改善部分症状，但从根本上需要解决自身免疫导致的内因子分泌问题。
2.肠道病变影响：某些肠道疾病也可能间接影响维生素B的吸收，虽然不是恶性贫血的主要病因，但会在一定程度上加重维生素B缺乏的情况。例如，回肠末端的病变会影响维生素B-内因子复合物的吸收过程。不过，这种情况相对自身免疫因素导致的内因子缺乏来说，是次要的发病因素。对于有肠道基础疾病的患者，需要综合评估其对维生素B吸收的影响，进而判断是否增加恶性贫血的发病风险。
3.年龄相关维生素B吸收变化：随着年龄增长，胃肠道功能会逐渐衰退，包括胃酸分泌减少、肠道黏膜萎缩等，这些变化会影响维生素B的正常吸收。中老年人群本身就存在胃肠道功能逐渐下降的生理特点，再加上可能存在的自身免疫等因素，就更容易发生恶性贫血。而儿童时期胃肠道功能相对完善，自身免疫相关疾病在儿童中相对较少见，所以儿童患恶性贫血的概率较低，但如果有先天性的内因子缺乏等遗传因素，也可能发病，但这种情况非常罕见。
三、遗传因素
1.遗传易感性：有研究表明，恶性贫血具有一定的遗传易感性。某些基因的突变可能增加个体患恶性贫血的风险。例如，与自身免疫相关的基因以及维生素B代谢相关的基因等，如果存在特定的突变，个体就更容易受到自身免疫攻击或出现维生素B代谢障碍。不过，遗传因素并不是单独导致恶性贫血的唯一原因，往往是在遗传易感性的基础上，结合环境中的自身免疫触发因素等才会发病。
2.家族聚集性：在一些家族中，可能会出现恶性贫血的家族聚集现象，这提示遗传因素在其中起到一定作用。但需要注意的是，家族聚集并不一定完全由遗传决定，也可能是家族成员暴露于相似的环境因素等导致。所以，遗传因素是恶性贫血发病的一个相关因素，但需要与其他因素共同作用才会引发疾病。
