肾病综合征大量蛋白尿主要因肾小球滤过膜屏障功能受损，其包括机械屏障和电荷屏障受损。机械屏障受损表现为致病因素致肾小球基底膜结构改变、滤孔增大，如微小病变型肾病、糖尿病肾病早期等；电荷屏障受损是滤过膜负电荷物质构成的屏障受损，血浆蛋白易通过，像狼疮性肾炎患者，长期高血压、高血糖及有肾脏疾病病史者也易致滤过膜屏障功能破坏出现大量蛋白尿。
机械屏障受损：各种致病因素可引起肾小球基底膜的结构改变，使滤孔增大。例如，微小病变型肾病时，肾小球基底膜负电荷减少，电荷屏障受损，正常情况下不能通过滤过膜的带负电荷的白蛋白等大量通过，从而导致蛋白尿。在一些继发性肾病综合征中，如糖尿病肾病早期，肾小球基底膜增厚，滤孔结构改变，机械屏障功能障碍，也会引起大量蛋白尿。从年龄角度来看，儿童时期肾病综合征的常见类型微小病变型肾病，其发病机制主要与肾小球滤过膜电荷屏障破坏有关，儿童的免疫系统发育特点可能使其更易受到相关因素影响导致滤过膜电荷屏障异常。
电荷屏障受损：肾小球滤过膜上的糖蛋白等带负电荷物质构成了电荷屏障，正常时可排斥带负电荷的血浆蛋白（如白蛋白）。当电荷屏障受损时，血浆蛋白容易通过滤过膜。例如，在狼疮性肾炎患者中，自身免疫反应产生的抗体等物质可损伤肾小球滤过膜的电荷屏障，使得白蛋白等大量漏出形成大量蛋白尿。对于女性患者，某些自身免疫性疾病在女性中的发病率相对较高，如系统性红斑狼疮，这也使得女性在肾病综合征大量蛋白尿的发病中可能有更高的风险，与女性的内分泌等生理特点可能影响自身免疫状态有关。长期的高血压、高血糖等不良生活方式也会影响肾小球滤过膜的功能。高血压可导致肾小球内高压，损伤肾小球滤过膜结构；高血糖可引起肾小球基底膜糖基化，改变滤过膜的电荷和机械屏障特性，进而导致大量蛋白尿的产生。有肾脏疾病病史的患者，其肾脏本身的结构和功能已经存在一定程度的损伤，更容易在各种诱因下出现肾小球滤过膜屏障功能的进一步破坏，从而引发大量蛋白尿。例如，既往有慢性肾小球肾炎病史的患者，病情容易反复，在一些感染、劳累等诱因下，滤过膜屏障功能更容易受损，导致大量蛋白尿的出现。
