原发性绒毛膜癌具体病因未完全明确，可能与妊娠相关因素（完全性和部分性葡萄胎有发展为绒毛膜癌风险）、生殖细胞异常分化、遗传因素以及其他因素（不良生活方式、自身免疫功能异常等）相关，有妊娠相关病史及高危因素人群需密切监测身体状况以便早发现早治疗。
妊娠相关因素
完全性葡萄胎：完全性葡萄胎发生绒毛膜癌的风险相对较高。完全性葡萄胎的染色体核型多为二倍体，均来自父系，其滋养细胞过度增生，发生恶变形成绒毛膜癌的机制可能与异常的滋养细胞增殖调控有关。例如，有研究表明完全性葡萄胎组织中某些癌基因的异常表达可能参与了绒毛膜癌的发生发展过程。
部分性葡萄胎：部分性葡萄胎也有发展为绒毛膜癌的可能，但相对完全性葡萄胎来说风险较低，部分性葡萄胎的染色体核型常为三倍体，其发生绒毛膜癌的机制与完全性葡萄胎有所不同，但同样涉及滋养细胞的异常增殖和生物学行为的改变。
生殖细胞异常分化：在胚胎发育过程中，生殖细胞的异常分化可能导致原始的滋养细胞发生异常转化，进而发展为绒毛膜癌。正常情况下，滋养细胞会按照特定的分化途径发育，但如果在这个过程中出现基因突变或分化调控异常，就可能使滋养细胞失去正常的生长调控，发生恶性增殖形成绒毛膜癌。
遗传因素：虽然目前尚未发现特定的单一遗传基因直接导致原发性绒毛膜癌，但某些遗传易感性可能在发病中起到一定作用。例如，一些与细胞增殖、凋亡调控相关的基因的多态性可能会增加个体发生绒毛膜癌的风险。有研究发现，某些DNA修复基因的突变可能影响细胞对DNA损伤的修复能力，从而使细胞更容易发生恶变，包括发展为绒毛膜癌。
其他因素：长期的不良生活方式、自身免疫功能异常等因素可能也与原发性绒毛膜癌的发生存在一定关联，但目前这些因素与绒毛膜癌发生的具体机制尚需进一步深入研究。例如，长期处于精神压力过大状态可能会影响机体的内分泌和免疫功能，进而对滋养细胞的生长调控产生影响，但这方面的具体作用途径还不十分清晰。
对于有妊娠相关病史（如葡萄胎妊娠等）的女性，需要密切关注自身身体状况，定期进行相关检查，以便早期发现可能出现的绒毛膜癌等病变；对于存在遗传易感性等高危因素的人群，也应加强健康监测，做到早发现、早诊断、早治疗，以提高预后效果。
