小脑萎缩的引发因素多样，遗传因素方面许多相关疾病由遗传基因突变致常染色体显性遗传，家族有患者个体携带致病基因概率高，儿童青少年可能因基因携带有发病风险；变性疾病如多系统萎缩的小脑型会致小脑萎缩，发病机制不完全明，与蛋白质聚集等有关，中老年常见；缺血缺氧长期可致，严重低血压、贫血等使小脑供血供氧不足，长期吸烟酗酒、有基础疾病及年龄大的人易引发；炎症感染如病毒感染脑炎累及小脑可致，儿童因免疫系统未熟感染后风险高；中毒长期接触重金属等有毒物质会致，从事相关职业及长期接触者风险高，长期接触对儿童神经系统发育危害大。
变性疾病
如多系统萎缩（MSA），其中的小脑型MSA会导致小脑萎缩。这类变性疾病的具体发病机制尚不完全明确，但一般认为与神经系统的异常蛋白质聚集等因素有关。异常的蛋白质在小脑等神经细胞内或细胞间聚集，影响神经细胞的正常功能，导致神经细胞逐渐变性、死亡，进而引起小脑萎缩。变性疾病引起的小脑萎缩在中老年人群中较为常见，随着年龄的增加，人体的生理机能逐渐衰退，神经系统变性的风险也相应增加，男性和女性在这方面并没有明显的性别差异，但不同变性疾病可能有其自身的发病特点。
缺血缺氧
长期的缺血缺氧可导致小脑萎缩。例如，严重的低血压、贫血、心肺功能不全等情况，会使小脑的血液供应不足或氧气供应缺乏。当小脑长时间处于缺血缺氧状态时，神经细胞的代谢受到影响，进而发生萎缩。在生活方式方面，长期吸烟、酗酒的人群，其心血管系统和呼吸系统功能可能受到损害，增加了缺血缺氧的风险，从而更容易引发小脑萎缩。对于有基础疾病如冠心病、慢性阻塞性肺疾病的患者，由于疾病本身就可能导致心肺功能受限，更容易出现小脑的缺血缺氧情况，年龄较大的患者相对而言心肺功能储备较差，发生缺血缺氧后更易导致小脑萎缩。
炎症感染
某些中枢神经系统的炎症感染也可能引发小脑萎缩。例如病毒感染引起的脑炎，若累及小脑部位，在炎症的刺激下，小脑组织会发生一系列病理改变，导致神经细胞受损、变性，最终引起小脑萎缩。感染发生的年龄阶段各异，儿童时期感染某些嗜神经病毒后，若未得到及时有效的治疗，可能影响小脑的正常发育，导致成年后出现小脑萎缩；而成年人感染相关病毒后，炎症反应若持续存在或未得到良好控制，也可能逐步引起小脑萎缩。不同性别在炎症感染引发小脑萎缩方面没有显著的性别差异，但儿童由于免疫系统尚未完全发育成熟，感染后发生小脑萎缩的风险相对较高。
中毒
长期接触某些有毒物质可导致小脑萎缩。如长期接触重金属（如汞、铅等）、某些有机溶剂等。这些有毒物质进入人体后，会通过血液循环到达小脑，对小脑的神经细胞产生毒性作用，干扰神经细胞的正常代谢和功能，逐渐导致小脑萎缩。在生活方式中，从事相关职业（如化工行业）的人群，长期暴露于有毒物质环境中，发生中毒性小脑萎缩的风险较高。年龄方面，长期接触有毒物质的人群，随着接触时间的延长，年龄增长后发病的可能性增加，而不同性别在这方面没有明显的性别差异，但长期接触有毒物质对儿童的神经系统发育危害更大，可能导致儿童时期就出现小脑发育异常相关的问题。
