贲门失弛缓症病因未完全明确，主要与神经肌肉功能异常（包括神经系统病变致食管蠕动及LES松弛障碍、神经递质失衡影响食管运动）、病毒感染（某些病毒感染可致食管神经组织免疫损伤致神经功能异常）、遗传因素（部分患者有家族聚集现象，一些基因突变与之相关）相关，不同因素在年龄、性别、生活方式等方面有不同关联及影响。
神经肌肉功能异常：
神经系统病变：食管的神经支配包括肌间神经丛和黏膜下神经丛等。研究发现，贲门失弛缓症患者食管下括约肌（LES）的神经节细胞存在变性、减少等改变，尤其是肌间神经丛的Auerbach神经节细胞。这种神经节细胞的异常会导致食管蠕动减弱和LES松弛障碍。从年龄角度看，各年龄段均可发病，但具体机制与不同年龄段神经系统发育及退变等因素有关；性别方面，目前无明显性别差异导致神经肌肉功能异常的特异性证据；生活方式上，长期的精神压力等可能通过影响神经递质的分泌等间接影响神经系统功能，从而增加贲门失弛缓症的发病风险；有神经系统相关基础病史的人群，如帕金森病等神经退行性疾病患者，患贲门失弛缓症的风险可能增加，因为这些疾病本身可能累及食管的神经调控系统。
神经递质失衡：多种神经递质参与食管的蠕动和LES的舒缩调节。例如，一氧化氮（NO）是重要的抑制性神经递质，在正常情况下，NO能使LES松弛。贲门失弛缓症患者食管下括约肌中NO含量减少或其作用异常；脑肠肽等神经递质也可能存在异常，影响食管的正常运动功能。年龄增长可能导致神经递质的合成、代谢等发生变化，影响其平衡；女性在某些生理周期，如孕期、经期等，体内激素水平变化可能间接影响神经递质的状态；长期的不良生活方式，如吸烟、酗酒等可能干扰神经递质的正常代谢；有精神心理疾病病史的人群，其神经递质的失衡状态可能与贲门失弛缓症的神经递质异常相互关联。
病毒感染：有研究提示某些病毒感染可能与贲门失弛缓症的发生有关。例如，疱疹病毒、巨细胞病毒等感染可能引起食管神经组织的免疫损伤，导致神经功能异常。从年龄来看，儿童及青少年感染相关病毒后，由于免疫系统发育尚未完善或相对脆弱，更易受病毒感染对神经组织的影响；性别差异在病毒感染导致贲门失弛缓症方面无显著特异性；生活方式中，卫生条件较差、接触病毒机会多的人群更易感染相关病毒，增加发病风险；有免疫缺陷病史或长期使用免疫抑制剂的人群，由于自身免疫防御能力下降，感染病毒后更易引发食管神经组织的病变，进而导致贲门失弛缓症。
遗传因素：部分贲门失弛缓症患者存在家族聚集现象，提示遗传因素可能在发病中起一定作用。目前发现一些基因的突变与贲门失弛缓症相关，例如参与神经发育和食管动力调节的相关基因。在有家族遗传病史的人群中，后代患贲门失弛缓症的风险相对增加；不同性别在遗传易感性上无明显差异；生活方式对遗传因素导致的贲门失弛缓症发病影响相对较小，但健康的生活方式有助于维持身体整体状态，间接可能对遗传易感性产生一定的缓冲作用；有贲门失弛缓症家族史的人群，应更加关注自身食管功能状态，定期进行相关检查，以便早期发现和干预。
