骨癌发病与遗传因素致基因突变打破细胞增殖调控、原癌基因激活或抑癌基因失活等基因突变促使细胞异常增殖、长期接触电离辐射损伤DNA致突变、骨骼慢性炎症刺激致组织异常转化、罕见先天性骨疾病及化学物质暴露改变骨骼环境相关，青少年儿童有特定好发类型且性别影响总体由综合因素作用。
一、遗传因素
某些遗传性综合征会增加骨癌发病风险，例如视网膜母细胞瘤基因等遗传突变可遗传给后代，使个体易患骨癌，此类遗传因素导致的基因突变会打破细胞正常的增殖调控机制，为骨癌发生埋下隐患。
二、基因突变
细胞内原癌基因激活或抑癌基因失活等基因突变是骨癌发生的重要原因。以成骨肉瘤为例，其发生过程中存在特定的基因异常改变，这些基因突变会促使细胞异常增殖，逐渐发展为骨癌，正常细胞的基因调控平衡被打破，异常细胞不断增殖累积最终引发骨癌。
三、放射性物质接触
长期接触电离辐射，如接受放疗的肿瘤患者，或职业性接触放射性物质的人群，辐射会损伤细胞DNA，导致基因突变，进而增加骨癌发生几率。电离辐射破坏了细胞遗传物质的稳定性，使细胞发生异常转化的概率大幅提升。
四、慢性炎症刺激
骨骼长期的慢性炎症，像骨的慢性骨髓炎等，炎症长期刺激骨骼组织，会导致组织细胞发生异常转化，逐渐发展为骨癌，炎症持续作用破坏了骨骼组织的正常生理状态，诱导细胞出现癌变倾向。
五、基础疾病影响
某些罕见的先天性骨疾病，例如骨Paget病等，患者患骨癌的风险高于常人，因为基础疾病改变了骨骼的正常结构和代谢，为骨癌发生创造了条件，基础疾病使骨骼的微环境发生变化，利于癌细胞的滋生。此外，长期暴露于某些化学物质环境中，如接触某些工业化学品，也可能增加骨癌风险；年龄方面，骨癌在青少年和儿童中相对有特定好发类型，如成骨肉瘤多见于青少年，与骨骼快速生长时期细胞代谢活跃、易受各种因素影响有关；性别上虽某些骨癌类型有一定倾向，但总体主要由上述综合因素作用。
