食道鳞状上皮乳头状瘤的发生与病毒感染、慢性炎症刺激、遗传易感性因素相关，HPV感染可引发异常增生，高危型HPV与之密切相关，胃食管反流病等致慢性炎症刺激易增加发病几率，部分个体因遗传易感性在相关因素作用下易细胞异常增殖。
一、病毒感染因素
人类乳头瘤病毒（HPV）感染被认为是食道鳞状上皮乳头状瘤的重要诱因。大量研究表明，HPV感染可引起上皮细胞异常增生。其中，高危型HPV，如HPV16、HPV18等与包括食道鳞状上皮乳头状瘤在内的多种上皮源性肿瘤的发生发展密切相关。HPV的病毒基因组可整合到宿主细胞基因组中，干扰细胞正常的生长调控机制，促使细胞异常增殖，从而引发食道鳞状上皮乳头状瘤。不同年龄、性别人群感染HPV的风险有所不同，一般来说，有不洁性行为等高危行为的人群感染风险相对较高，而长期吸烟、饮酒的人群，由于其免疫力可能受到影响，感染HPV后更易发展为相关病变。
二、慢性炎症刺激因素
长期的食道慢性炎症会对食道鳞状上皮产生持续刺激。例如，胃食管反流病患者，胃酸反复反流至食道，会损伤食道鳞状上皮，导致上皮处于反复修复状态，在此过程中细胞容易发生异常增殖，增加了食道鳞状上皮乳头状瘤的发生几率。不同生活方式的人群，如长期偏好辛辣、过热饮食的人群，食道受到的慢性刺激更为明显；有消化系统基础疾病病史的人群，如既往有食道炎反复发作病史者，发生慢性炎症刺激相关食道鳞状上皮乳头状瘤的风险相对更高。
三、遗传易感性因素
部分研究提示，遗传易感性在食道鳞状上皮乳头状瘤的发生中也起到一定作用。某些个体由于基因层面的突变或缺陷，使得其对食道鳞状上皮细胞的生长调控能力下降，更容易在上述如病毒感染、慢性炎症刺激等因素作用下发生细胞异常增殖，进而发展为食道鳞状上皮乳头状瘤。不同年龄阶段的人群，遗传易感性的表现可能有所不同，家族中有相关肿瘤病史的人群，其遗传易感性可能更为突出，需要更加密切关注食道健康状况。
