肝细胞性黄疸是因肝细胞受损致其对胆红素摄取、结合及排泄功能障碍使血中胆红素浓度升高引起，常见原因有感染因素（病毒性肝炎等及其他病原体感染）、药物及毒物因素（药物如异烟肼等、毒物如黄曲霉毒素等）、酒精因素（长期大量饮酒致酒精性肝病）、自身免疫因素（自身免疫性肝炎）、代谢性因素（Wilson病、血色病）、遗传因素（如Gilbert综合征等先天性遗传性疾病）。
感染因素
病毒性肝炎：如甲型、乙型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎等。例如乙型病毒性肝炎，病毒在肝细胞内复制，引起肝细胞炎症、坏死，影响肝细胞对胆红素的处理。研究表明，病毒性肝炎患者中约有一定比例会出现肝细胞性黄疸，其发病机制与病毒对肝细胞的直接损伤以及机体的免疫反应有关。不同年龄人群感染病毒性肝炎的概率不同，儿童可能通过密切接触或母婴传播等途径感染，而成人则多通过血液、性接触等途径感染。
其他病原体感染：如细菌、寄生虫等感染也可能导致肝细胞受损进而引起黄疸。比如伤寒杆菌感染引起的伤寒，可导致肝细胞功能障碍；疟原虫感染引起的疟疾，疟原虫在肝细胞内繁殖，破坏肝细胞，影响胆红素代谢。
药物及毒物因素
药物：某些药物可引起肝细胞损伤导致黄疸。例如抗结核药物异烟肼，有少数患者使用后会出现药物性肝损伤，机制可能与药物的代谢产物对肝细胞的毒性作用有关；抗肿瘤药物如甲氨蝶呤，也可能引起肝细胞损害，影响胆红素的代谢过程。不同年龄对药物的代谢和耐受能力不同，儿童由于肝肾功能尚未发育完全，更容易受到药物的毒性影响。
毒物：如黄曲霉毒素，长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，可损伤肝细胞。职业暴露于某些毒物的人群，如化工厂工人接触四氯化碳等毒物，也可能导致肝细胞性黄疸。
酒精因素
长期大量饮酒可引起酒精性肝病，从酒精性脂肪肝逐渐发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化甚至肝硬化。酒精在肝细胞内代谢产生的有害物质会损伤肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。男性相对女性可能更容易因长期大量饮酒导致酒精性肝病，因为女性对酒精的代谢能力相对较弱，相同饮酒量下更容易引起肝细胞损伤。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎：是一种由自身免疫反应介导的肝脏炎症性疾病。患者体内存在自身抗体，攻击肝细胞，导致肝细胞炎症、坏死，影响胆红素代谢。自身免疫性肝炎可发生于任何年龄，女性发病率相对较高，约为男性的2-4倍。其发病机制与遗传易感性、环境因素等有关，遗传因素可能使某些人群更容易产生自身免疫反应攻击肝细胞。
代谢性因素
Wilson病（肝豆状核变性）：是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。由于铜代谢异常，大量铜沉积在肝细胞内，导致肝细胞损伤和肝功能异常，影响胆红素的代谢。任何年龄均可发病，儿童及青少年多见，主要是因为遗传因素导致铜转运蛋白异常，使得铜在体内代谢紊乱。
血色病：是一种铁代谢紊乱性疾病，由于肠道对铁的吸收过多，导致铁在肝脏等器官大量沉积。过多的铁沉积在肝细胞内，可引起肝细胞损伤，影响胆红素代谢过程。各年龄均可发病，男性发病多于女性，可能与男性的铁代谢特点及激素水平等因素有关。
遗传因素
某些先天性遗传性疾病可导致肝细胞对胆红素代谢相关的酶缺乏或功能异常，引起肝细胞性黄疸。例如Gilbert综合征，是一种常见的遗传性非结合胆红素血症，由于UGT1A1基因启动子区TATA盒重复序列减少，导致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性降低，使非结合胆红素代谢障碍。该疾病多见于青少年，男女均可发病，一般症状较轻，常在某些诱因如感染、饮酒等情况下诱发黄疸。
