阴茎癌的危险因素包括人乳头瘤病毒（HPV）感染，其中高危型HPV的E6和E7基因编码的蛋白会干扰细胞生长调控致癌变，男性通过性传播等感染HPV，性生活相关因素会增加风险；包皮过长与包茎因包皮垢慢性刺激易引发癌变，包茎风险更高；吸烟含多种致癌物质会增加发病风险；慢性炎症刺激、遗传因素、免疫功能低下也与阴茎癌发病相关。
包皮过长与包茎
包皮过长和包茎是阴茎癌的常见诱发因素。由于包皮过长或包茎，包皮垢容易在包皮腔内积聚，长期的包皮垢慢性刺激会对阴茎头和包皮黏膜造成损伤，反复的炎症刺激会使局部细胞发生异常改变，增加癌变的可能性。据统计，包茎患者发生阴茎癌的风险明显高于包皮过长者，且在一些卫生条件较差、包皮清洁不充分的地区，阴茎癌的发生率相对较高，这与包皮垢的长期刺激密切相关。
吸烟
吸烟也是阴茎癌的危险因素之一。香烟中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等。长期吸烟会使这些致癌物质在体内蓄积，影响机体的免疫系统和细胞代谢等功能，增加包括阴茎癌在内的多种癌症的发病风险。研究表明，吸烟者患阴茎癌的风险比不吸烟者明显升高，而且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病风险越高。
其他因素
慢性炎症刺激：一些慢性的阴茎头部炎症，如阴茎头炎等，如果长期不愈，也可能在慢性炎症的反复刺激下逐渐诱发阴茎癌。例如，一些患者由于自身免疫因素或其他原因导致阴茎头部反复出现炎症反应，在长期的炎症修复过程中，细胞可能发生异常转化。
遗传因素：虽然遗传因素在阴茎癌发病中所占比例相对较小，但某些遗传易感性可能会增加个体对阴茎癌相关危险因素的易感性。例如，某些基因的突变或多态性可能影响机体对HPV感染的清除能力、对致癌物质的代谢能力等，从而使具有遗传易感性的个体更易发生阴茎癌。
免疫功能低下：当机体免疫功能低下时，如患有艾滋病等免疫缺陷性疾病，或长期使用免疫抑制剂等情况，机体对病毒的清除能力和对异常细胞的监视、清除能力下降，容易导致HPV等病原体的持续感染和细胞的异常增殖，增加阴茎癌的发病风险。例如，艾滋病患者由于免疫系统受损，其发生阴茎癌的几率远高于正常人群。
