家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传性疾病，主要病因是低密度脂蛋白受体（LDLR）基因、载脂蛋白B（APOB）基因或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因发生突变，LDLR基因突变为导致肝脏细胞表面LDL受体数量或功能异常致LDL不能正常代谢使血液LDL升高，APOB基因突变致LDL与受体结合异常致LDL清除障碍使血液LDL升高，PCSK9基因突变致PCSK9蛋白促进LDL受体降解致LDL受体数量减少使血液LDL升高，且各基因突变致的该病症在各年龄段、男女发病风险无明显差异，不及时干预均易增加心血管疾病发病风险。
低密度脂蛋白受体基因（LDLR）突变：LDLR基因的突变会导致肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体数量减少或功能异常，使得低密度脂蛋白（LDL）不能正常被肝脏摄取代谢，进而导致血液中LDL水平显著升高。例如，有研究发现特定的LDLR基因突变类型会使LDLR对LDL的结合、内化等过程出现障碍，从而引发家族性高胆固醇血症。这种情况在各个年龄段都可能发生，从儿童时期就可能出现血脂异常的表现，男性和女性发病风险无明显差异，但如果不及时干预，随着年龄增长，更容易出现动脉粥样硬化等相关并发症。
载脂蛋白B基因（APOB）突变：APOB基因编码载脂蛋白B，载脂蛋白B是LDL的重要组成部分，APOB基因的突变会影响载脂蛋白B的结构和功能，使得LDL与受体的结合发生异常，导致LDL清除障碍，血液中LDL水平升高。一般来说，携带APOB基因突变的个体从出生后可能就存在LDL水平的异常，在儿童时期就可能被检测出血脂异常，其发病与年龄、性别关系不大，但同样会随着时间推移增加心血管疾病的发病风险。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因（PCSK9）突变：PCSK9基因的突变会影响PCSK9蛋白的功能，PCSK9蛋白能够促进LDL受体的降解，PCSK9基因发生突变后，PCSK9蛋白对LDL受体的降解作用增强，导致LDL受体数量减少，LDL清除减少，血液中LDL水平升高。该基因突变导致的家族性高胆固醇血症在不同年龄人群中均可出现，男性和女性发病几率相近，儿童时期也可能表现出血脂异常，且患者发生心血管事件的风险较高。
