肝内胆管癌的发生与多种因素相关，包括胆管系统基础病变如肝内胆管结石使胆管黏膜反复受损、胆汁淤积致细菌感染及慢性炎症刺激，原发性硬化性胆管炎致胆管进行性纤维化和狭窄及炎症刺激致细胞基因突变；病毒感染如HBV感染通过慢性炎症、HCV感染通过影响胆管上皮细胞生物学行为参与发病；环境与生活方式因素如长期接触化学致癌物质、吸烟饮酒可增加发病风险；部分患者存在遗传易感性，家族中有患者的亲属发病风险相对升高。
一、胆管系统的基础病变相关因素
（一）肝内胆管结石
肝内胆管结石是引发肝内胆管癌的重要危险因素之一。长期存在的肝内胆管结石会导致胆管黏膜反复受到机械性损伤，同时结石引起的胆汁淤积为细菌滋生创造了条件，细菌感染产生的慢性炎症刺激会促使胆管上皮细胞发生异常增殖和恶变。研究发现，有肝内胆管结石病史的人群发生肝内胆管癌的风险显著高于无肝内胆管结石人群，例如一些长期患有肝内胆管结石的患者，经过多年病情发展后逐渐出现胆管癌的相关病理改变。
（二）原发性硬化性胆管炎
这是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及肝内外胆管。患者胆管会出现进行性纤维化和狭窄，长期的炎症刺激使得胆管上皮细胞不断修复再生，在这个过程中细胞容易发生基因突变，从而增加癌变的几率。有原发性硬化性胆管炎的患者，其肝内胆管癌的发病风险比正常人群高出数倍，而且这类患者的病情进展往往较为隐匿，需要长期密切监测。
二、病毒感染因素
（一）乙型肝炎病毒（HBV）
HBV感染与胆管癌的发生可能存在一定关联。HBV感染导致的慢性乙型肝炎，会引起肝脏的慢性炎症反应，炎症过程中产生的多种细胞因子和活性氧等会损伤肝细胞和胆管上皮细胞，长期的损伤修复过程可能诱导细胞发生恶性转化。研究表明，在部分肝内胆管癌患者中可以检测到HBV感染的相关标志物，提示HBV感染可能通过慢性炎症途径参与肝内胆管癌的发生。
（二）丙型肝炎病毒（HCV）
HCV感染引起的丙型肝炎，同样会造成肝脏的慢性炎症损伤。HCV的蛋白产物等可能直接影响胆管上皮细胞的生物学行为，导致细胞增殖失控和凋亡抑制，进而增加癌变风险。流行病学调查显示，HCV感染人群中肝内胆管癌的发病率高于无HCV感染人群，说明HCV感染也是肝内胆管癌的潜在致病因素之一。
三、环境与生活方式因素
（一）化学致癌物质暴露
长期接触某些化学致癌物质可能增加肝内胆管癌的发病风险。例如，长期接触含亚硝胺类的物质，亚硝胺具有明确的致癌性，它可以通过多种机制损伤胆管上皮细胞的DNA，导致基因突变，引发细胞癌变。一些从事化工行业、长期接触特定化学原料的人群，由于职业暴露接触到相关致癌物质，其肝内胆管癌的发病风险相对升高。
（二）吸烟与饮酒
吸烟是多种癌症的危险因素，虽然对于肝内胆管癌的直接关联证据相对有限，但吸烟产生的多种有害物质会进入人体循环，影响全身的细胞代谢和免疫功能，间接可能对胆管上皮细胞产生不良影响。过量饮酒会损伤肝脏功能，导致肝脏炎症、肝纤维化等病变，长期大量饮酒的人群，肝脏的微环境改变，也可能增加肝内胆管癌的发生几率。
四、遗传易感性因素
部分肝内胆管癌患者存在遗传易感性。一些遗传性疾病或基因突变可能使个体对胆管癌的易感性增加。例如，某些与DNA修复相关的基因发生突变时，细胞对DNA损伤的修复能力下降，更容易积累基因突变，从而增加癌变的可能性。家族中有肝内胆管癌患者的人群，其亲属的发病风险可能高于普通人群，但这并不意味着一定会发病，只是相对风险有所升高，这类人群需要更加关注自身胆管系统的健康状况，定期进行相关检查。
