胃十二指肠溃疡的发生与幽门螺杆菌感染、胃酸分泌异常、黏膜防御修复机制减弱有关。幽门螺杆菌易附着胃黏膜，产尿素酶中和胃酸并释放毒性物质损伤黏膜；胃酸分泌过多因壁细胞相关因素致胃酸侵蚀黏膜；黏膜防御修复机制减弱可由长期服非甾体类抗炎药、不良生活方式及特殊人群自身机制弱等引起。如十二指肠溃疡患者Hp感染率高，NSAIDs抑制COX致PGE2减少使黏膜防御下降，吸烟、饮酒等影响黏膜防御，既往溃疡病史等人群易发病。
胃酸分泌异常
胃酸分泌过多是溃疡发生的关键因素之一。壁细胞分泌胃酸，当壁细胞数量增多、功能亢进时，会导致胃酸分泌过量。比如，在十二指肠溃疡患者中，往往存在基础胃酸分泌量和最大胃酸分泌量的增加。这是因为胃窦部G细胞分泌胃泌素增多，或者壁细胞对胃泌素、组胺等刺激物的敏感性增强等原因，使得胃酸持续侵蚀胃十二指肠黏膜，超过了黏膜的防御能力，造成黏膜损伤形成溃疡。
黏膜防御修复机制减弱
胃十二指肠黏膜具有自身的防御和修复机制，包括黏液-碳酸氢盐屏障、黏膜血流、上皮细胞更新等。当这些机制受到影响时，黏膜容易受损。例如，长期服用非甾体类抗炎药（NSAIDs），这类药物可抑制环氧合酶（COX）的活性，减少前列腺素E2（PGE2）的合成，而PGE2对维护黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌、加速上皮细胞更新等有重要作用，PGE2减少后，黏膜的防御修复功能下降，使得胃十二指肠黏膜更容易被胃酸和胃蛋白酶侵蚀而发生溃疡。另外，吸烟、饮酒等不良生活方式也会影响黏膜的防御修复，烟草中的尼古丁等成分可引起胃黏膜血管收缩，减少黏膜血流量，削弱黏膜的防御能力；酒精可直接损伤胃黏膜上皮，破坏黏液-碳酸氢盐屏障。对于有既往溃疡病史、长期精神紧张等情况的人群，其自身的黏膜防御修复机制可能原本就相对较弱，更容易受到上述致病因素的影响而发生胃十二指肠溃疡。
