尿道憩室的发生有先天性和后天性因素。先天性因素包括尿道上皮异常增殖和尿道周围组织发育缺陷；后天性因素有尿道损伤（外伤和医源性损伤）、尿道感染、尿道梗阻（良性前列腺增生和尿道结石），不同性别和情况在各因素下有不同表现及影响。
尿道周围组织发育缺陷：胚胎发育时尿道周围的平滑肌、弹力纤维等组织发育缺陷，会使尿道壁的支撑结构薄弱，在尿道内压力作用下，尿道黏膜可通过薄弱处向外突出形成憩室。男性胎儿在胚胎期尿道周围组织的发育若出现异常，也可能增加患尿道憩室的风险，不同性别由于胚胎发育过程中解剖结构的差异，在先天性因素导致尿道憩室的机制上可能存在一定表现形式的不同。
后天性因素
尿道损伤：
外伤：会阴部受到外力撞击等外伤时，可能导致尿道黏膜及周围组织受损，若损伤修复过程中形成局部薄弱区，在尿道内压力作用下，尿道黏膜可从薄弱处突出形成憩室。例如骑跨伤等导致尿道损伤的情况，男性由于尿道解剖特点，在骑跨伤时更易伤及尿道，从而增加后天性尿道憩室的发生几率；女性若会阴部受到严重外伤，也可能引发尿道憩室，但相对男性发生率较低。
医源性损伤：尿道器械检查、尿道手术等操作过程中，若操作不当造成尿道黏膜或周围组织损伤，如尿道扩张时用力过猛、尿道镜检查时损伤尿道壁等，术后若损伤处愈合不良形成薄弱区，也可逐渐发展为尿道憩室。不同手术方式对尿道的影响不同，如尿道吻合术等手术，若手术操作精细度不够，就可能增加医源性尿道憩室的发生风险，无论是男性还是女性患者，在接受相关尿道操作后都需要密切关注尿道情况，尤其是有术后尿道不适等症状时，要警惕尿道憩室的发生。
尿道感染：长期慢性尿道感染可导致尿道黏膜充血、水肿、纤维化，使尿道壁弹性降低、局部抵抗力下降，尿道黏膜容易通过薄弱或受损处向外膨出形成憩室。女性由于尿道短而直，更容易发生尿道感染，且反复的尿道感染更易引发尿道憩室；男性若存在尿道狭窄等基础问题，导致尿液引流不畅，进而容易继发尿道感染，也会增加尿道憩室的发生几率。长期的尿道感染会持续刺激尿道组织，影响尿道的正常结构和功能，是后天性尿道憩室的重要诱发因素之一。
尿道梗阻：
良性前列腺增生：男性随着年龄增长，良性前列腺增生的发生率逐渐升高，增生的前列腺组织可导致尿道狭窄、梗阻，使尿道内压力增高，长期的高压状态会促使尿道黏膜向外突出形成憩室。老年男性是良性前列腺增生的高发人群，也是尿道憩室的易患人群之一，良性前列腺增生引起的尿道梗阻是男性后天性尿道憩室的常见原因。
尿道结石：尿道内结石可引起尿道梗阻，结石刺激尿道黏膜导致炎症反应，同时结石的机械性梗阻作用使尿道内压力升高，进而导致尿道黏膜膨出形成憩室。无论是男性还是女性，尿道内结石都可能引发相关病理改变，结石的长期存在会不断加重对尿道组织的刺激和损伤，增加尿道憩室的发生可能性。
