恶性贫血主要因人体缺乏内因子致维生素B吸收障碍引起，自身免疫因素中中老年多见、女性略高，患其他自身免疫病者风险高；遗传因素具家族遗传倾向；胃部疾病因素包括胃部大部分切除使壁细胞减少、内因子分泌受影响，以及慢性萎缩性胃炎等长期炎症破坏壁细胞致内因子不足。
自身免疫因素
年龄与性别影响：自身免疫相关的恶性贫血在中老年人群中相对多见，女性发病比例可能略高于男性。自身免疫机制异常会导致机体产生攻击胃黏膜壁细胞的自身抗体，例如抗壁细胞抗体、抗内因子抗体等。这些抗体的存在会直接损伤壁细胞，使得内因子分泌减少。随着年龄的增长，人体免疫系统功能逐渐出现紊乱，自身免疫相关疾病的发生风险增加；而女性在激素水平等多方面因素影响下，自身免疫调节可能相对更易出现异常情况，从而更易引发针对胃黏膜壁细胞的自身免疫反应。
病史关联：患有其他自身免疫性疾病的人群，如甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎）、Addison病等，其发生恶性贫血的风险会明显升高。这是因为自身免疫性疾病往往存在免疫系统的异常活化，容易产生更多针对自身组织器官的自身抗体，当胃黏膜壁细胞成为自身抗体攻击的目标时，就会影响内因子的分泌，进而导致维生素B吸收障碍引发恶性贫血。
遗传因素
家族遗传倾向：恶性贫血具有一定的遗传易感性，某些特定的基因位点与恶性贫血的发病相关。如果家族中有恶性贫血患者，那么家族其他成员患恶性贫血的风险会高于普通人群。例如，某些参与免疫调节和维生素B代谢相关的基因发生突变或变异时，会增加个体对恶性贫血的易感性。不同年龄层的家族成员都可能受到遗传因素的影响，儿童如果携带相关致病基因，在成长过程中由于免疫系统发育等因素，也可能逐渐出现恶性贫血的相关病理改变；而中老年人群本身遗传因素的影响加上年龄相关的免疫功能变化等，会进一步增加发病几率。
胃部疾病因素
胃部手术影响：进行过胃部大部分切除手术的患者，由于胃黏膜壁细胞数量减少，内因子分泌必然受到影响，从而导致维生素B吸收障碍，增加了患恶性贫血的风险。不同年龄接受胃部手术的患者，术后发生恶性贫血的时间和严重程度可能有所不同。年轻患者术后如果不注意监测维生素B水平等，由于身体代谢相对旺盛，可能会较快出现维生素B缺乏相关的症状；而中老年患者本身可能存在一定程度的营养储备下降等情况，术后更容易迅速出现恶性贫血相关表现。
胃部炎症长期刺激：慢性萎缩性胃炎等胃部炎症性疾病，如果长期没有得到有效控制，会逐渐破坏胃黏膜壁细胞，导致内因子分泌不足。对于不同生活方式的人群，如长期吸烟、酗酒、饮食不规律的人群，胃部炎症更容易反复发作且难以治愈，进而增加了恶性贫血的发病风险。长期的胃部炎症会持续损伤胃黏膜组织，使得壁细胞功能逐渐受损，内因子分泌量不断减少，最终影响维生素B的正常吸收，引发恶性贫血。
