溶血性贫血发病原因分为红细胞自身异常和外部因素所致两类。红细胞自身异常包括膜异常（遗传或获得性）、酶异常、珠蛋白生成障碍（遗传）；外部因素包括免疫性（自身或同种免疫性）、血管性（微血管病性、瓣膜病）、生物因素（细菌、病毒感染）、化学因素（接触化学物质）、物理因素（机械性损伤）。
一、红细胞自身异常所致的溶血性贫血
1.红细胞膜异常
遗传性因素：某些遗传性疾病会导致红细胞膜结构或成分异常。例如遗传性球形红细胞增多症，患者的红细胞膜骨架蛋白异常，使得红细胞呈球形，这种变形能力降低的红细胞通过脾脏时，容易被脾脏内的巨噬细胞破坏，从而引发溶血。从年龄角度看，任何年龄段都可能发病，若为先天性疾病，新生儿至各个年龄阶段均可患病，性别上无明显差异，生活方式一般无直接影响，但家族中有类似病史的人群患病风险相对较高。
获得性因素：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症，患者体内的造血干细胞发生基因突变，导致红细胞对补体的敏感性增加，在血管内发生溶血。各年龄均可发病，生活方式与发病关系不大，但病史中若有造血干细胞相关异常可能提示患病风险。
2.红细胞酶异常
磷酸戊糖途径和糖无氧酵解途径中的酶缺乏可引起溶血。例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，这是一种X连锁不完全显性遗传病，男性患者多于女性。患者平时可能无症状，但在食用蚕豆、服用某些氧化性药物（如磺胺类药物）或感染等诱因下，会引发急性血管内溶血。不同年龄均可发病，有G-6-PD缺乏家族史的人群需注意避免上述诱因。
3.珠蛋白生成障碍
遗传性因素：地中海贫血是由于珠蛋白肽链合成障碍引起的溶血性贫血。如α地中海贫血和β地中海贫血，为常染色体隐性遗传病，不同地区、不同种族的发病率有差异。胎儿、婴幼儿至各个年龄阶段均可发病，若父母为地中海贫血基因携带者，子女患病风险增加，生活方式一般不直接导致发病，但家族病史是重要的风险因素。
二、红细胞外部因素所致的溶血性贫血
1.免疫性因素
自身免疫性溶血性贫血：机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体攻击自身红细胞。分为温抗体型和冷抗体型。温抗体型多见于中老年女性，可继发于淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等疾病；冷抗体型可见于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等感染性疾病后，也可见于特发性病例。在年龄方面，各年龄段均可发病，生活方式中感染等因素可能诱发疾病，有自身免疫性疾病病史或感染病史的人群需警惕。
同种免疫性溶血性贫血：如新生儿溶血病，母亲与胎儿血型不合，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞。常见于ABO血型不合或Rh血型不合，多发生在胎儿和新生儿期，母亲既往有输血史或妊娠史且血型不合时，再次妊娠胎儿患病风险增加。
2.血管性因素
微血管病性溶血性贫血：见于血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征等。微血管内形成纤维蛋白条索，红细胞流经时被牵拉、破坏。各年龄均可发病，病史中若有相关微血管病变相关疾病可能提示风险，生活方式一般无直接关联，但基础疾病的控制情况会影响病情。
瓣膜病：某些心脏瓣膜病导致红细胞流经受损的瓣膜时受到机械性损伤而发生溶血，如人工心脏瓣膜、感染性心内膜炎导致的瓣膜病变等，各年龄均可发病，有心脏瓣膜病病史的人群需关注溶血情况。
3.生物因素
某些细菌（如产气荚膜杆菌、链球菌）、病毒（如EB病毒、巨细胞病毒）感染可引起溶血。例如疟疾，疟原虫感染红细胞后，红细胞被破坏引发溶血，各年龄均可发病，生活在疟疾流行地区的人群患病风险高，有感染相关病史的人群需警惕溶血发生。
4.化学因素
某些化学物质如苯肼、砷化氢等可引起溶血。接触这些化学物质的人群，如化工厂工人等，若防护不当接触到相关化学物质，可能发生溶血性贫血，各年龄均可接触，接触史是重要的风险因素。
5.物理因素
大面积烧伤、人工心脏瓣膜、微血管病等可导致红细胞机械性损伤而溶血，各年龄中接触相关物理因素的人群可能发病，有相关物理损伤病史的人群需注意监测溶血情况。
