原发性肝癌的发生与多种因素相关，包括病毒性肝炎感染（乙肝病毒、丙肝病毒感染可致肝癌）、肝硬化（肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化是危险因素）、黄曲霉毒素暴露（摄入污染食物增加风险）、遗传因素（家族遗传易感性等）以及其他因素（饮用水污染、长期吸烟、肥胖与糖尿病等）。
一、病毒性肝炎感染
乙肝病毒（HBV）：全球范围内，乙肝病毒感染是原发性肝癌的重要危险因素。大量研究表明，慢性乙肝病毒感染可导致肝脏持续的炎症损伤，进而引发肝硬化，在此基础上逐渐发展为肝癌。例如，长期携带乙肝病毒的患者，其发生肝癌的风险比非感染者高数十倍。乙肝病毒通过整合到宿主肝细胞基因组中，导致原癌基因激活和抑癌基因失活，从而促进肝癌的发生发展。
丙肝病毒（HCV）：丙肝病毒感染也是原发性肝癌的重要病因之一。慢性丙型肝炎患者发展为肝硬化和肝癌的几率较高。丙肝病毒的复制会引起肝细胞的免疫损伤，持续的炎症刺激可诱导肝细胞发生恶性转化。研究发现，丙肝病毒感染相关的肝癌患者中，相当一部分有明确的丙肝感染史，且随着丙肝感染病程的延长，肝癌的发病风险逐渐增加。
二、肝硬化
肝炎后肝硬化：由乙肝、丙肝等病毒性肝炎发展而来的肝硬化是原发性肝癌的常见基础疾病。在肝硬化阶段，肝脏的正常结构和功能遭到破坏，肝细胞再生过程中容易出现异常的细胞增殖和基因突变，进而引发肝癌。据统计，约70%-80%的原发性肝癌患者合并有肝硬化，其中以乙肝后肝硬化最为多见。肝硬化导致肝内纤维组织增生，肝脏血液循环紊乱，进一步影响肝细胞的代谢和功能，为肝癌的发生创造了条件。
酒精性肝硬化：长期大量饮酒可导致酒精性肝硬化，也是原发性肝癌的危险因素之一。酒精及其代谢产物乙醛对肝细胞有直接的毒性作用，可引起肝细胞的氧化应激损伤和炎症反应，逐渐发展为肝硬化，进而增加肝癌的发生风险。长期酗酒者发生肝癌的几率明显高于非酗酒者，且酒精性肝硬化患者合并乙肝或丙肝感染时，肝癌的发病风险会进一步升高。
三、黄曲霉毒素暴露
黄曲霉毒素B1：黄曲霉毒素是一种强致癌物质，主要由黄曲霉和寄生曲霉产生。长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的玉米、花生等，可增加原发性肝癌的发病风险。黄曲霉毒素B1能够抑制肝细胞中的p53等抑癌基因的功能，同时激活癌基因，诱导肝细胞发生基因突变和恶性转化。在一些肝癌高发地区，食物受黄曲霉毒素污染较为严重，当地居民原发性肝癌的发病率相对较高。
四、遗传因素
家族遗传易感性：某些遗传性疾病或基因变异与原发性肝癌的发生有关。例如，遗传性血色病患者由于铁代谢异常，过多的铁沉积在肝脏，导致肝细胞损伤和纤维化，进而增加肝癌的发病风险。此外，一些与肝癌相关的基因多态性也可能影响个体对肝癌的易感性。如果家族中有原发性肝癌患者，其他家庭成员的发病风险可能会高于普通人群，这提示遗传因素在原发性肝癌的发病中起到一定作用，但具体的遗传机制还需要进一步深入研究。
五、其他因素
饮用水污染：饮用被污染的水，如含有藻类毒素、有机污染物等的水源，可能与原发性肝癌的发生有关。一些研究发现，长期饮用受污染水源的地区，原发性肝癌的发病率较高。水中的有害物质可通过消化道进入人体，对肝脏造成慢性损伤，从而增加肝癌的发病风险。
长期吸烟：吸烟虽然主要与肺癌等呼吸系统疾病关系密切，但也可能通过多种途径影响肝脏健康，增加原发性肝癌的发病风险。吸烟产生的多种有害物质可进入血液循环，对肝脏细胞造成氧化应激损伤和炎症刺激，长期作用下可能促进肝癌的发生。不过，吸烟导致肝癌的具体机制还需要更多研究来明确，但已有研究提示其与肝癌发病存在一定关联。
肥胖与糖尿病：肥胖和糖尿病患者往往存在胰岛素抵抗等代谢紊乱情况。胰岛素抵抗可导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，促进肝细胞的增殖和生长，同时还可能引起肝脏脂肪变性，增加脂肪肝相关肝癌的发病风险。肥胖患者中脂肪组织分泌的炎症因子也会影响肝脏的微环境，诱导炎症反应和氧化应激，从而参与原发性肝癌的发生发展。
