大叶性肺炎的发生与病原体感染和机体因素有关。病原体方面有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等；机体因素包括年龄因素（儿童和老年人易患）、基础疾病（如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、艾滋病等使免疫力低下易发病）、生活方式（长期吸烟、过度劳累、受凉等会增加发病风险）。
金黄色葡萄球菌：多见于儿童及老年人，可由呼吸道吸入或血源播散所致。金黄色葡萄球菌能产生多种毒素和酶，如血浆凝固酶、杀白细胞素等，这些物质可引起肺部组织的坏死、脓肿形成，从而引发大叶性肺炎。儿童若患有皮肤感染等疾病，金黄色葡萄球菌可通过血行传播至肺部；老年人患有糖尿病等基础疾病时，也容易感染金黄色葡萄球菌引发肺部炎症。
肺炎克雷伯杆菌：常发生于年老体弱、有慢性肺部疾病及全身衰弱的患者。肺炎克雷伯杆菌为革兰阴性杆菌，有荚膜，其荚膜物质具有抗吞噬作用，容易在肺部繁殖引起炎症。长期住院的老年人，由于机体抵抗力低下，且可能存在医疗器械的侵入性操作等因素，增加了肺炎克雷伯杆菌感染的机会；患有慢性阻塞性肺疾病等基础肺部疾病的患者，肺部局部防御功能下降，也易感染该菌导致大叶性肺炎。
流感嗜血杆菌：多见于儿童，尤其是2-5岁的儿童。流感嗜血杆菌可引起原发性或继发性感染，原发性感染多发生于婴幼儿，可导致支气管肺炎、大叶性肺炎等；继发性感染则常发生于有基础疾病的成人，如慢性阻塞性肺疾病患者，在呼吸道病毒感染后，局部防御功能受损，易继发流感嗜血杆菌感染引发大叶性肺炎。
机体因素
年龄因素：儿童免疫系统发育不完善，呼吸道黏膜娇嫩，清除病原体的能力较弱，容易发生感染导致大叶性肺炎；老年人随着年龄增长，肺组织弹性减退，防御功能下降，呼吸道黏液-纤毛清除功能减弱，同时常伴有多种基础疾病，如慢性支气管炎、冠心病等，这些因素都使得老年人患大叶性肺炎的风险增加。
基础疾病：患有慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、艾滋病等基础疾病的患者，机体免疫力低下，呼吸道局部防御功能受损，容易受到病原体的侵袭而引发大叶性肺炎。例如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体抵抗力下降，白细胞的吞噬功能受到影响，易发生各种感染，包括肺部的大叶性肺炎；艾滋病患者由于免疫系统严重受损，对病原体的抵御能力极低，是各种机会性感染的高发人群，大叶性肺炎也较为常见。
生活方式：长期吸烟的人，烟草中的有害物质会损伤呼吸道黏膜，破坏呼吸道的防御功能，使呼吸道更容易受到病原体的感染。例如，吸烟会导致呼吸道黏液分泌增加，纤毛运动受损，从而为病原体在肺部的定植和繁殖创造了条件，增加了大叶性肺炎的发病风险；过度劳累会使机体免疫力下降，使呼吸道抵御病原体的能力减弱，容易诱发大叶性肺炎；受凉会使呼吸道血管收缩，局部血液循环障碍，呼吸道的防御功能降低，也容易导致病原体入侵引发炎症。
