肺性脑病是由呼吸功能衰竭致缺氧和二氧化碳潴留引起神经精神障碍综合征，主要原因有通气功能障碍（如慢性呼吸系统疾病致肺部通气显著下降）、换气功能障碍（如肺间质纤维化致气体交换效率降低）、呼吸中枢抑制（二氧化碳潴留过多抑制呼吸中枢加重通气障碍），还有年龄（老年患者耐受性差易发生）、生活方式（长期吸烟、空气污染环境增加风险）、病史（慢性呼吸系统疾病未规范治疗易反复加重致肺性脑病）等因素。
通气功能障碍：各种慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、重症肺炎、肺纤维化等，可导致肺部通气功能显著下降。以COPD为例，患者的气道存在慢性炎症、黏液分泌增多、气道重塑等病理改变，使得气道狭窄，气体进出肺部受阻，肺通气量减少，进而引起缺氧和二氧化碳潴留。据相关研究，COPD患者中约有一定比例会发展为肺性脑病，这与长期的通气功能障碍密切相关。
换气功能障碍：某些肺部疾病会影响气体在肺泡和血液之间的交换过程。例如，肺间质纤维化患者的肺间质组织被纤维组织替代，肺泡膜增厚，气体弥散距离增加，导致气体交换效率降低，引起缺氧。当缺氧和二氧化碳潴留达到一定程度时，就可能引发肺性脑病。
呼吸中枢抑制：严重的呼吸衰竭时，体内二氧化碳潴留过多，会抑制呼吸中枢的兴奋性。二氧化碳是调节呼吸的重要化学因素，正常情况下，动脉血中一定浓度的二氧化碳可以刺激呼吸中枢，维持正常的呼吸频率和深度。但当二氧化碳分压（PaCO）过高时，如超过80mmHg，就会对呼吸中枢产生抑制作用，进一步加重通气功能障碍，形成恶性循环，促使肺性脑病的发生。例如，在慢性呼吸衰竭急性加重的患者中，若二氧化碳潴留未能及时纠正，极易出现呼吸中枢抑制相关的肺性脑病表现。
其他因素
年龄因素：老年患者由于机体各器官功能衰退，包括呼吸功能、心肺功能等，对缺氧和二氧化碳潴留的耐受性较差，更容易发生肺性脑病。例如，老年COPD患者本身肺功能储备就较低，一旦出现呼吸道感染等诱因，就更易出现呼吸衰竭进而引发肺性脑病。
性别因素：目前尚无明确证据表明性别与肺性脑病的发生有直接关联，但女性患者在某些呼吸系统疾病的病程中可能因激素等因素影响，在呼吸功能变化上可能有一定特点，但这并非肺性脑病发生的决定性因素。
生活方式因素：长期吸烟的人群，其呼吸系统受到损害，患慢性呼吸系统疾病的风险增加，如COPD的发病率明显高于非吸烟人群。长期吸烟导致气道炎症、纤毛运动功能障碍等，进而影响肺的通气和换气功能，增加了肺性脑病的发生概率。此外，长期处于空气污染环境中的人群，肺部健康受到影响，也会增加肺性脑病的发病风险。
病史因素：有慢性呼吸系统疾病病史且未规范治疗的患者，病情容易反复加重，呼吸功能逐渐恶化，更易发展为肺性脑病。例如，既往有多次COPD急性加重住院史的患者，其肺功能持续下降，一旦遇到呼吸道感染等诱因，就极易发生肺性脑病。
