灰指甲的发病与多种因素相关，皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等病原体感染可引发，指甲外伤会增加风险，年龄增长、性别相关特殊情况、长期接触水、个人卫生不佳及患其他甲病等也会影响，如皮肤癣菌可通过接触污染环境等感染，酵母菌感染与糖尿病等免疫及局部环境有关，霉菌感染与长期接触潮湿环境等有关，指甲外伤破坏甲板完整性易致感染，年龄增长、美甲等女性习惯、长期接触水、患其他甲病等也都对灰指甲发病有影响。
一、皮肤癣菌感染
皮肤癣菌是引起灰指甲的主要病原体，常见的有红色毛癣菌、须癣毛癣菌等。皮肤癣菌可以侵犯甲板和甲下组织，通过直接接触患有皮肤癣菌病的患者或间接接触被污染的物品而感染。例如，在公共浴室、游泳池、美甲店等场所，容易接触到被皮肤癣菌污染的环境，从而增加感染风险。在年龄方面，任何年龄段都可能发生，但儿童相对较少见，不过如果有皮肤癣菌感染的家族史或自身有其他皮肤癣菌病（如足癣等），感染灰指甲的几率会增加；性别方面无明显差异；生活方式上，长期穿不透气的鞋子、脚部多汗等情况会促进皮肤癣菌的生长繁殖，增加感染灰指甲的可能性；有足部外伤病史的人群，皮肤屏障受损，也更容易被皮肤癣菌侵入导致灰指甲。
二、酵母菌感染
白念珠菌等酵母菌也可引起灰指甲。酵母菌感染往往与机体的免疫状态、局部环境等因素有关。比如，糖尿病患者由于血糖控制不佳，机体免疫力相对较低，且局部皮肤易潮湿，为酵母菌的生长提供了有利条件，更容易发生酵母菌感染导致灰指甲。在年龄上，糖尿病患者各个年龄段都有，而儿童糖尿病相对少见；性别差异不明显；生活方式中，糖尿病患者需要注意控制血糖，若血糖控制不好，就容易引发包括灰指甲在内的各种感染；有糖尿病病史的人群是酵母菌感染导致灰指甲的高危人群。
三、霉菌感染
其他霉菌如曲霉菌等也可能引起灰指甲，但相对皮肤癣菌和酵母菌来说较为少见。霉菌感染通常与长期接触潮湿环境、使用免疫抑制剂等情况有关。长期使用免疫抑制剂的人群，如器官移植术后患者，由于机体免疫力受到抑制，容易受到霉菌的侵袭而引发灰指甲。在年龄上，器官移植术后患者各个年龄段都有；性别差异不明显；生活方式中，长期使用免疫抑制剂是重要的危险因素；有器官移植病史等长期使用免疫抑制剂情况的人群，感染霉菌导致灰指甲的风险增加。
四、指甲外伤
指甲受到外伤后，甲板的完整性被破坏，真菌等病原体更容易侵入甲床和甲板，从而增加灰指甲的发病风险。无论是儿童还是成人，指甲外伤都可能发生，比如运动时指甲受到碰撞、工作中指甲被砸到等。在性别上，从事某些需要手部劳作或运动的职业人群，如运动员、建筑工人等，男女都可能因指甲外伤而增加灰指甲风险；生活方式中，经常进行手部或脚部剧烈活动的人群，指甲外伤的几率较高；有明确指甲外伤病史的人群，患灰指甲的可能性增大。
五、其他因素
年龄因素：随着年龄增长，指甲的生长速度减慢，指甲的质地也会发生变化，相对更容易受到真菌等病原体的侵袭。老年人由于新陈代谢减缓，机体免疫力可能有所下降，所以患灰指甲的几率相对较高。
性别因素：一般来说性别之间无显著差异，但在一些特殊职业或生活习惯中可能会有不同表现，比如女性如果经常美甲，会破坏指甲的自然屏障，增加灰指甲的发病风险，因为美甲过程中使用的工具等可能会造成指甲损伤，同时美甲环境也可能存在真菌污染。
生活方式：长期接触水的人群，如厨师、洗衣工等，指甲长期处于潮湿环境中，容易滋生真菌而引发灰指甲。此外，不注意个人卫生，不经常清洁脚部或手部，也会增加感染真菌的机会。
病史因素：除了上述提到的糖尿病、器官移植等病史外，患有其他甲病如银屑病性甲病等，也可能增加灰指甲的发病风险，因为这些疾病会影响指甲的正常结构和功能，使指甲更容易被真菌侵犯。
