小脑萎缩可由多种因素引起，包括遗传因素（如脊髓小脑性共济失调等常染色体显性遗传病）、变性疾病（如多系统萎缩累及小脑致其神经元变性等）、缺血缺氧（长期慢性脑缺血缺氧或脑部短暂长时间缺血缺氧）、中毒（长期接触重金属铅汞或药物中毒）、感染（中枢神经系统感染如病毒性脑炎等）、酒精中毒（长期大量饮酒致酒精中毒损害小脑神经细胞）以及年龄因素（年龄增长致神经系统退行性变，自身免疫性疾病也可能间接影响小脑致其萎缩）。
变性疾病
像多系统萎缩这类变性疾病也可能累及小脑导致小脑萎缩。多系统萎缩是一种原因不明的、进行性的神经系统变性疾病，主要累及锥体外系、小脑、自主神经系统等多个部位。其病理改变包括小脑皮质、齿状核等部位的神经元变性、丢失，胶质细胞增生等，从而引起小脑萎缩，患者会出现共济失调、帕金森综合征、自主神经功能障碍等多种症状。目前对于多系统萎缩的具体发病机制尚未完全明确，但考虑与神经系统的变性过程有关，这种变性过程会逐渐破坏小脑等相关神经结构的正常功能，导致小脑萎缩的发生和发展。
缺血缺氧
长期慢性脑缺血缺氧可引发小脑萎缩。例如有动脉硬化的患者，血管壁增厚、管腔狭窄，会导致脑部血液供应减少，尤其是小脑部位长期处于相对缺血缺氧的状态。随着时间的推移，小脑的神经细胞会因缺血缺氧而发生变性、坏死，进而引起小脑萎缩。另外，严重的低血压发作、心脏骤停等导致脑部短暂或长时间缺血缺氧的情况，也可能损伤小脑组织，引发小脑萎缩。比如心脏骤停后复苏成功的患者，可能会出现包括小脑萎缩在内的脑部损伤相关表现，这与脑部缺血缺氧导致神经细胞受损有关。
中毒
某些毒物中毒也可能导致小脑萎缩。比如长期接触重金属铅、汞等，这些重金属会在体内蓄积，对神经系统产生毒性作用，损害小脑的神经细胞。铅中毒时，铅可以通过血-脑屏障进入脑部，干扰神经细胞的正常代谢，影响神经递质的合成和传递等，进而导致小脑萎缩。还有一些药物中毒，如长期大量使用某些具有神经毒性的化疗药物等，也可能损伤小脑组织，引发小脑萎缩。例如一些癌症患者在长期使用某些特定化疗药物后，出现小脑功能异常，进一步检查发现有小脑萎缩的表现，这与药物对小脑神经细胞的毒性损伤有关。
感染
中枢神经系统的感染也可能导致小脑萎缩。例如病毒性脑炎，某些病毒感染中枢神经系统后，会引起脑组织的炎症反应，炎症会累及小脑，导致小脑的神经细胞受损、坏死，进而出现小脑萎缩。像单纯疱疹病毒性脑炎，病毒侵犯脑部后，可引起小脑的病理改变，随着病情的发展可能导致小脑萎缩，患者会出现共济失调等小脑受损的症状。此外，细菌感染引起的化脓性脑膜炎等，如果没有得到及时有效的治疗，也可能波及小脑，引发小脑萎缩。
酒精中毒
长期大量饮酒导致酒精中毒也容易引起小脑萎缩。酒精对神经系统有直接的毒性作用，尤其是对小脑的毒性较为明显。酒精会损害小脑的神经细胞，影响小脑的正常功能，长期下去会导致小脑萎缩。酒精中毒引起的小脑萎缩患者通常会出现共济失调、步态不稳等表现，这是因为小脑萎缩影响了其对运动协调的调控功能。而且，酒精中毒还可能同时伴有其他神经系统的损害，进一步加重病情，长期饮酒的人群需要警惕酒精中毒导致小脑萎缩的可能。
其他因素
年龄因素也是一个相关方面，随着年龄的增长，人体的神经系统会逐渐出现退行性变化，小脑也不例外，可能会出现一定程度的萎缩，但一般生理性的小脑萎缩如果没有引起明显的临床症状，通常属于正常的衰老表现。但如果萎缩程度超出了正常的生理范围，或者出现了相关的症状，就需要进一步排查原因。另外，一些自身免疫性疾病也可能间接影响小脑，导致小脑萎缩。例如自身免疫性脑炎等疾病，机体的免疫系统错误地攻击自身脑组织，包括小脑组织，引起炎症反应和神经细胞损伤，进而导致小脑萎缩。
