糖尿病肾病的发生发展受多种因素影响，遗传因素使其具有易感性，长期慢性高血糖致肾脏血流动力学改变及多种机制损伤肾脏细胞，高血压加重其进展，血脂异常致肾小球病变和血液循环影响，氧化应激与炎症反应损伤肾脏细胞并促进纤维化，年龄、性别、生活方式、病史等也有影响。
高血糖
长期慢性高血糖是糖尿病肾病最主要的病因之一。血糖持续升高会引起肾脏血流动力学改变，肾小球内高灌注、高滤过，导致肾小球毛细血管压力增高，进而使肾小球滤过膜损伤。高血糖还可通过多元醇途径激活、蛋白激酶C（PKC）活化、晚期糖基化终末产物（AGEs）形成等多种机制损伤肾脏细胞。例如，多元醇途径激活会使细胞内山梨醇堆积，影响细胞的正常功能；PKC活化可导致血管通透性增加、细胞外基质合成增加等；AGEs与受体结合后会引发一系列炎症和氧化应激反应，进一步加重肾脏的损伤，随着时间推移，逐渐导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化等病理改变，最终发展为糖尿病肾病。而且，血糖控制不佳的糖尿病患者，发生糖尿病肾病的概率明显高于血糖控制良好的患者。
高血压
糖尿病患者常合并高血压，而高血压又会加重糖尿病肾病的进展。高血压可使肾小球内压力进一步升高，加速肾小球硬化和肾功能减退。同时，高血压会损害肾脏的小血管，影响肾脏的血液供应，导致肾脏缺血缺氧，促使肾脏分泌多种缩血管物质和细胞因子，进一步加重肾脏的损伤。例如，高血压会使肾小球毛细血管壁压力增高，滤过膜通透性改变，促进蛋白的漏出，而蛋白尿又会反过来加重肾脏的炎症反应和纤维化进程。在糖尿病患者中，合并高血压的人群发生糖尿病肾病的风险比不合并高血压的人群显著增加，而且高血压控制不佳的糖尿病患者，其糖尿病肾病进展为终末期肾病的速度更快。
血脂异常
糖尿病患者常伴有血脂异常，高脂血症与糖尿病肾病的发生发展密切相关。高血脂可导致肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质积聚。例如，胆固醇和甘油三酯等脂质成分可沉积在肾小球系膜区，刺激系膜细胞增殖，增加细胞外基质的合成，使肾小球系膜区增宽，影响肾小球的正常结构和功能。同时，血脂异常还可引起血液黏稠度增加，影响肾脏的血液循环，进一步加重肾脏的缺血缺氧状态。研究表明，糖尿病合并高脂血症的患者发生糖尿病肾病的几率高于血脂正常的糖尿病患者，通过调节血脂可以在一定程度上减缓糖尿病肾病的进展。
氧化应激和炎症反应
糖尿病状态下，体内会产生过多的氧自由基，导致氧化应激增强。氧化应激可损伤肾小球内皮细胞、系膜细胞等，引起细胞凋亡和功能紊乱。同时，氧化应激会激活炎症信号通路，促使炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等释放增加，进一步加重肾脏的炎症反应。炎症反应会导致肾小球和肾小管间质的损伤，促进细胞外基质的沉积，加速肾小球硬化和肾小管间质纤维化的进程。例如，氧化应激产生的自由基会攻击细胞膜、蛋白质和核酸等生物大分子，破坏细胞的正常结构和功能，而炎症因子的释放会招募炎症细胞浸润肾脏，加重局部的炎症损伤，从而参与糖尿病肾病的发生发展过程。
其他因素
年龄：随着年龄的增长，肾脏的结构和功能逐渐发生生理性衰退，糖尿病患者年龄越大，发生糖尿病肾病的风险可能越高。老年人糖尿病患者由于肾脏储备功能下降，对高血糖、高血压等因素的耐受能力更差，更容易出现肾脏损伤。
性别：一般认为在糖尿病病程等相同情况下，男性和女性发生糖尿病肾病的风险可能存在一定差异，但具体机制尚不十分明确，可能与性激素水平、代谢差异等多种因素有关。例如，某些性激素水平的不同可能影响肾脏对相关致病因素的反应。
生活方式：不健康的生活方式如长期高热量饮食、缺乏运动、吸烟等也可能对糖尿病肾病的发生发展产生影响。长期高热量饮食导致肥胖，肥胖会加重胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又与糖尿病肾病的发生相关；缺乏运动不利于血糖、血脂等代谢指标的控制，进而增加糖尿病肾病的发病风险；吸烟会损伤血管内皮细胞，影响肾脏的血液供应，促进动脉粥样硬化的发生，从而增加糖尿病肾病的发生几率。
病史：糖尿病病程较长的患者发生糖尿病肾病的概率明显高于病程短的患者。糖尿病发病后，随着时间的推移，高血糖等因素对肾脏的损伤逐渐累积，肾脏的病理改变会逐步进展。同时，如果糖尿病患者同时合并其他基础疾病，如冠心病、脑血管疾病等，也会通过影响全身的血液循环等因素，进一步加重肾脏的损伤，增加糖尿病肾病的发生风险。
