阻塞性肺气肿的发病与吸烟、职业性粉尘和化学物质、空气污染、感染因素、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等多种因素有关，吸烟使患病人群风险增加且量和年限影响风险，职业性因素可直接损伤气道诱发，空气污染损伤黏膜为感染创造条件促发，感染加重损伤促进形成发展，蛋白酶-抗蛋白酶失衡致肺组织弹力纤维分解引发。
一、吸烟
吸烟是阻塞性肺气肿最主要的发病因素。烟草中含有的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏液腺肥大、杯状细胞增生，黏液分泌增多，使气道净化能力下降；还可使氧自由基产生增多，诱导中性粒细胞释放蛋白酶，破坏肺弹力纤维，诱发肺气肿形成。据相关研究，吸烟者患阻塞性肺气肿的风险较不吸烟者显著增加，且吸烟量越大、吸烟年限越长，患病风险越高。例如，每日吸烟20支以上，持续吸烟超过20年的人群，其发生阻塞性肺气肿的概率明显高于其他人群。不同年龄段的人群长期吸烟都会增加患病风险，年轻人长期吸烟也会逐渐损伤肺部结构，为肺气肿的发生埋下隐患；女性由于呼吸道生理结构特点等因素，长期吸烟可能更易受烟草中有害物质的影响而引发肺气肿。
二、职业性粉尘和化学物质
长期吸入职业性粉尘和化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，也可诱发阻塞性肺气肿。这些粉尘和化学物质可直接损伤气道黏膜及其功能，或促使炎症反应的发生，导致气道狭窄、黏液分泌增多等，进而影响肺的正常通气功能，逐渐发展为肺气肿。例如，煤矿工人长期接触煤尘，纺织工人长期接触棉尘等，都可能因职业暴露而增加患阻塞性肺气肿的几率。不同职业的人群因接触不同的粉尘和化学物质，患病风险不同，长期在污染严重工作环境中的人群需要特别注意防护，以降低患病风险。
三、空气污染
大气中的有害气体，如二氧化硫、二氧化氮、氯气等，可损伤气道黏膜上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染创造条件。长期暴露在污染的空气中，会逐渐破坏肺部的正常结构和功能，引发肺气肿。城市中的工业排放、汽车尾气等都会造成空气污染，不同地区的空气质量不同，长期生活在空气污染严重地区的人群患阻塞性肺气肿的风险相对较高。老年人、儿童等抵抗力相对较弱的人群在空气污染环境中更易受到损害，应尽量减少在污染空气中的暴露时间。
四、感染因素
反复的气道感染是阻塞性肺气肿发病和加剧的重要因素之一。病毒、细菌和支原体感染是常见病因。感染可引起气道黏膜充血、水肿，黏液分泌增加，导致气道阻塞加重，同时刺激机体产生炎症反应，进一步损伤肺组织，促进肺气肿的形成和发展。例如，儿童时期反复的呼吸道感染，可能会影响肺部的正常发育，增加成年后患阻塞性肺气肿的可能性；老年人由于机体免疫力下降，更容易受到感染的影响，且感染后病情往往更易加重，从而诱发或加重肺气肿。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的蛋白酶和抗蛋白酶维持着平衡，以保护肺组织免受蛋白酶的过度损伤。当蛋白酶增多或抗蛋白酶不足时，会导致肺组织弹力纤维分解，引发肺气肿。例如，吸烟等因素可使中性粒细胞释放弹性蛋白酶，数量增多或活性增强，而抗蛋白酶（如α-抗胰蛋白酶）的产生减少或活性降低，使得蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破坏肺组织的弹性结构，导致肺气肿的发生。α-抗胰蛋白酶缺乏是一种遗传性因素，此类人群即使没有吸烟等其他因素，也更容易患先天性的阻塞性肺气肿，不同遗传背景的人群患阻塞性肺气肿的机制可能不同，遗传因素导致的抗蛋白酶缺乏人群需要格外关注肺部健康，避免其他加重因素。
