新生儿溶血病有多种原因，母婴血型不合是常见原因，ABO血型不合时母亲多为O型血、胎儿为A或B型血易发生，第一胎可能发病；Rh血型不合时母亲Rh阴性、胎儿Rh阳性易在第二胎及以后发病且病情更重；其他少见原因包括红细胞酶缺陷（如G-6-PD缺乏症，男性胎儿更易发病）、红细胞膜缺陷（如遗传性球形红细胞增多症）、其他血型系统不合（如MN等血型系统不合，相对少见）。
一、母婴血型不合
1.ABO血型不合：
母亲多为O型血，胎儿血型为A型或B型时易发生。母亲体内存在抗A或抗B的天然IgG抗体，当胎儿红细胞进入母体后，母体的免疫系统被激活，产生相应抗体，抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞结合，导致红细胞破坏，引发溶血。这种情况在第一胎时就可能发生，因为O型血母亲在孕前可能已接触过A或B血型物质（如某些植物、寄生虫等），体内已存在相应抗体。
不同性别在ABO血型不合引起的新生儿溶血病中无明显差异，但胎儿为A型血相对B型血发生溶血的概率可能稍高一些，不过这不是绝对的，还受多种其他因素影响。新生儿自身的生理特点也参与其中，新生儿红细胞膜相对较不成熟，更容易被抗体破坏。
2.Rh血型不合：
母亲为Rh阴性血，胎儿为Rh阳性血时易发生。Rh阴性血母亲首次接触Rh阳性血胎儿的红细胞是在分娩时或胎盘剥离时，此时母体免疫系统产生抗Rh阳性的抗体，首次免疫反应较弱，产生的抗体量少，且主要是IgM抗体，不能通过胎盘。但再次妊娠时，若胎儿仍为Rh阳性，母体记忆细胞被激活，迅速产生大量IgG抗体，抗体通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞结合，导致溶血。Rh血型不合引起的溶血通常在第二胎及以后妊娠时发生，且病情往往比ABO血型不合引起的溶血更严重。同样，性别在Rh血型不合引起的新生儿溶血病中无明显差异，新生儿的红细胞特点在Rh血型不合溶血中也起到重要作用，胎儿红细胞被抗体结合后，在新生儿体内被单核-巨噬细胞系统破坏，引发一系列病理生理改变。
二、其他少见原因
1.红细胞酶缺陷：
如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，这是一种X连锁不完全显性遗传疾病。母亲为杂合子时，胎儿有50%的概率遗传到缺陷基因。G-6-PD是磷酸戊糖途径的关键酶，它参与维持红细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，GSH能保护红细胞免受氧化剂的损伤。当胎儿缺乏G-6-PD时，红细胞抗氧化能力降低，在接触氧化性物质（如某些药物、感染等）时，红细胞容易被氧化破坏，导致溶血。这种情况在男性胎儿中更易表现出症状，因为男性是半合子，只要X染色体上的G-6-PD基因缺陷就会发病，而女性是杂合子，只有两条X染色体都缺陷时才会发病。新生儿由于酶活性本身相对较低，在遇到氧化性因素时更易发生溶血。
2.红细胞膜缺陷：
如遗传性球形红细胞增多症，是一种常染色体显性遗传疾病。父母一方患病时，子女有50%的概率遗传该疾病。红细胞膜存在先天性缺陷，导致红细胞膜对钠的通透性增加，钠-钾泵功能亢进，细胞内钾离子丢失，红细胞逐渐变成球形。球形红细胞变形能力降低，在通过脾脏等器官时，容易被脾窦内皮细胞吞噬破坏，引发溶血。新生儿时期红细胞膜的这种缺陷就已经存在，在出生后就可能出现溶血表现，性别在该疾病引起的新生儿溶血病中无明显的性别差异倾向，主要是红细胞膜本身的结构和功能异常导致溶血发生。
3.其他血型系统不合：
除了ABO和Rh血型系统外，还有MN、Kell等血型系统不合也可引起新生儿溶血病，但相对少见。例如MN血型不合，母亲为M型，胎儿为N型时可发生溶血，其发病机制与ABO和Rh血型不合类似，也是母体产生抗体通过胎盘破坏胎儿红细胞。这种情况的发生概率相对较低，但同样是由于母婴血型不合导致抗体产生，进而破坏胎儿红细胞引发溶血，不同血型系统的抗体产生机制和对胎儿红细胞的破坏过程类似，只是涉及的血型抗原不同。
