器质性心脏病的发病因素包括先天性和后天性两方面。先天性因素有遗传导致的如马方综合征等，及胎儿发育异常如孕期感染等；后天性因素包含心血管疾病（冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病等）、感染性因素（心肌炎、感染性心内膜炎等）、其他因素（心肌病、代谢性疾病如糖尿病性心脏病等），不同因素影响下各人群患病风险不同。
胎儿发育异常：孕妇在妊娠早期（尤其是前3个月）感染风疹病毒、巨细胞病毒等病原体，可影响胎儿心脏的正常发育，导致先天性心脏病，如室间隔缺损、房间隔缺损等。孕妇接触放射性物质、服用某些致畸药物等也可能干扰胎儿心脏发育，年龄较小的孕妇（如小于20岁）或年龄较大的孕妇（如大于35岁），胎儿发生发育异常的风险相对增加，不同生活方式下如孕妇吸烟、酗酒等不良生活方式会进一步增加胎儿心脏发育异常的可能性。
后天性因素
心血管疾病
冠心病：冠状动脉粥样硬化是最常见的病因，随着年龄增长，血管壁逐渐沉积脂质等物质，形成粥样斑块，导致冠状动脉狭窄或阻塞，心肌供血不足，长期可引起心肌重构，发展为缺血性心肌病，属于器质性心脏病范畴。40岁以上人群冠心病发病率逐渐升高，男性发病率通常略高于女性，长期高脂饮食、缺乏运动、高血压、糖尿病等是冠心病的高危因素，这些因素会加速冠状动脉粥样硬化的进程。
高血压性心脏病：长期高血压使心脏后负荷增加，左心室代偿性肥厚、扩张，逐渐发展为高血压性心脏病。血压控制不佳的患者患病风险更高，年龄越大、有高血压家族史等情况会增加患病几率，男性和女性在高血压控制不佳时均会面临发展为高血压性心脏病的风险，不良生活方式如高盐饮食等会加重高血压病情，进而促进高血压性心脏病的发生。
风湿性心脏病：A组乙型溶血性链球菌感染后引起的自身免疫反应累及心脏瓣膜，导致瓣膜炎症、粘连、狭窄或关闭不全。儿童及青少年时期患链球菌性咽炎等疾病后若未及时有效治疗，易引发风湿性心脏病，寒冷、潮湿的生活环境会增加链球菌感染的几率，不同性别在风湿性心脏病的发病上无显著性别差异，但儿童和青少年是高发人群。
感染性因素
心肌炎：病毒感染是常见原因，如柯萨奇病毒、埃可病毒等，病毒直接侵袭心肌细胞或通过免疫反应损伤心肌，急性期后可能发展为扩张型心肌病等器质性心脏病。任何年龄均可发病，儿童和青壮年相对更易患病毒性心肌炎，免疫力低下的人群（如长期使用免疫抑制剂者、艾滋病患者等）感染病毒后更易引发心肌炎，不同性别在心肌炎的易感性上无明显差异，但免疫力低下的特殊人群需特别注意预防病毒感染以降低患病风险。
感染性心内膜炎：细菌、真菌等病原体感染心内膜，多见于有基础心脏病（如先天性心脏病、风湿性心脏病等）的患者，细菌等病原体附着在心内膜上形成赘生物，可导致瓣膜损伤、心力衰竭等器质性心脏病表现。老年人、有心脏瓣膜病或心脏植入装置（如人工心脏瓣膜、起搏器等）的人群易患感染性心内膜炎，男性和女性在感染性心内膜炎的发病上无显著性别差异，但有基础心脏病的特殊人群需注意保持口腔卫生、避免不必要的侵入性操作等以降低感染风险。
其他因素
心肌病：包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病等。扩张型心肌病病因尚不十分明确，可能与遗传、感染、中毒等因素有关；肥厚型心肌病多为常染色体显性遗传，以心肌肥厚为特征，可导致流出道梗阻等。各年龄段均可发病，有心肌病家族史的人群患病风险较高，男性和女性在心肌病的发病上无明显性别差异，长期嗜酒者可能因酒精中毒引发酒精性心肌病，属于继发性心肌病范畴，也是器质性心脏病的一种类型。
代谢性疾病：如糖尿病性心脏病，长期糖尿病可引起冠状动脉粥样硬化、心肌微血管病变等，导致心肌缺血、心肌纤维化等器质性心脏病表现。糖尿病患者中，病程较长、血糖控制不佳者发生糖尿病性心脏病的风险显著增加，年龄越大、合并高血压等其他代谢性疾病时风险进一步升高，男性和女性糖尿病患者在发展为糖尿病性心脏病的概率上无显著差异，但糖尿病患者需严格控制血糖、血压等指标以预防心脏并发症。
