混合型肾小管性酸中毒的病因包括遗传性因素和继发性因素。遗传性因素有近端肾小管碳酸氢盐重吸收障碍相关基因缺陷、远端肾小管功能相关基因异常；继发性因素包括自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征）、药物及中毒因素（过期四环素、重金属中毒）、肾脏疾病（慢性肾盂肾炎、移植肾相关），不同病因有各自的发病机制及临床特点。
远端肾小管功能相关基因异常：对于远端肾小管的质子分泌等功能相关基因发生突变时，也会引起混合型肾小管性酸中毒。远端肾小管需要正常分泌质子来维持酸碱平衡，基因异常会影响质子泵等相关蛋白的功能，导致远端肾小管排酸障碍，同时可能伴随近端肾小管功能的部分异常，从而表现为混合型的酸碱平衡紊乱情况。这类遗传性因素导致的疾病，在家族系谱中可以呈现一定的遗传模式，如常染色体显性或隐性遗传等，不同的遗传方式会影响疾病在家族成员中的发病概率和表现形式。
继发性因素
自身免疫性疾病：
系统性红斑狼疮：患者体内存在多种自身抗体，这些自身抗体可攻击肾小管等组织，导致肾小管功能受损。系统性红斑狼疮引起的混合型肾小管性酸中毒机制较为复杂，自身抗体可能影响肾小管上皮细胞的结构和功能，干扰酸碱转运相关的离子通道和转运体的正常功能，使得肾小管在重吸收碳酸氢盐和分泌质子等方面出现障碍，从而引发酸碱平衡失调。在女性患者中相对多见，因为系统性红斑狼疮的发病女性患病率高于男性，发病年龄可涵盖各个年龄段，但育龄女性更为常见，患者除了有混合型肾小管性酸中毒的表现外，还会有系统性红斑狼疮相关的多系统受累表现，如皮肤红斑、关节疼痛、肾脏损伤等其他器官受累的症状。
干燥综合征：干燥综合征可累及肾小管间质，导致肾小管功能异常。干燥综合征患者的自身免疫反应会损伤肾小管上皮细胞，影响肾小管对酸碱物质的正常处理过程。患者可能出现口干、眼干等局部表现，同时伴有混合型肾小管性酸中毒的代谢紊乱，如酸中毒相关的乏力、呼吸深快等症状，发病年龄多在中年女性，与干燥综合征本身的好发人群一致，由于自身免疫攻击肾小管等组织，随着病情进展，肾小管功能逐渐受损，出现酸碱平衡紊乱等情况。
药物及中毒因素：
某些抗生素：如过期四环素可导致肾小管损伤。过期四环素在体内可能通过影响肾小管细胞的代谢和功能，干扰酸碱转运机制。长期或大量使用某些抗生素可能对肾小管造成慢性损伤，影响其正常的重吸收和分泌功能，进而引发混合型肾小管性酸中毒。不同个体对药物的敏感性不同，一些有基础肾脏疾病或肾功能相对较弱的患者，在使用相关药物后更易出现肾小管损伤及酸碱平衡紊乱，用药过程中需要密切监测肾功能和酸碱指标。
重金属中毒：铅中毒较为常见，铅可损害肾小管。铅进入人体后，在肾脏中蓄积，干扰肾小管上皮细胞的能量代谢和离子转运功能。铅中毒导致的肾小管损伤会影响酸碱平衡的调节，患者可能出现混合型肾小管性酸中毒的表现，同时伴有铅中毒相关的其他症状，如贫血、腹绞痛等。长期处于铅污染环境或有职业暴露于铅的人群，如从事蓄电池生产等行业的人员，需要注意防范铅中毒导致的肾小管损伤及相关酸碱平衡紊乱，定期进行肾功能等相关检查。
肾脏疾病：
慢性肾盂肾炎：慢性肾盂肾炎反复发作可导致肾小管间质损害。炎症反复刺激使得肾小管上皮细胞逐渐受损，影响其正常的酸碱转运功能。慢性肾盂肾炎引起的混合型肾小管性酸中毒在病程较长的患者中较为常见，患者多有反复尿路感染病史，随着病情进展，肾脏结构和功能逐渐破坏，肾小管功能障碍逐渐明显，出现酸中毒等代谢紊乱表现，不同年龄均可发病，但以有反复泌尿系统感染经历的人群为主，需要积极控制泌尿系统感染，延缓肾脏损伤进展。
移植肾相关：肾移植术后可能出现混合型肾小管性酸中毒。肾移植术后机体的免疫状态、手术相关因素等可能导致肾小管功能受损。移植肾的免疫排斥反应或手术过程中对肾小管的一定损伤等，都可能影响肾小管的酸碱平衡调节功能，患者在肾移植术后需要密切监测肾功能和酸碱指标，一旦出现相关异常，需要及时评估和处理，不同年龄接受肾移植的患者都可能发生，术后的免疫抑制治疗等也可能对肾小管功能产生影响，需要综合考虑各种因素对肾小管功能的作用。
