灰指甲包药时产生疼痛的原因包括药物刺激因素（药物成分特性及浓度影响）、局部组织反应因素（炎症反应及组织损伤）、个体差异因素（神经敏感性及皮肤耐受性）和包药操作因素（包扎过紧及药物接触不当）。
一、药物刺激因素
（一）药物成分特性
灰指甲包药所使用的药物通常含有一些具有刺激性的化学成分，例如部分抗真菌药物中的有效成分可能对皮肤和甲床有一定的刺激性。这些成分会直接作用于病变的指甲周围组织，引发疼痛感觉。从药理学角度来看，一些药物分子可能会与皮肤和甲床的神经末梢发生相互作用，激活疼痛传导通路，从而导致疼痛产生。
（二）药物浓度影响
如果包药时药物浓度过高，会加重对局部组织的刺激。过高浓度的药物会使甲床和周围皮肤的细胞受到过度的药物作用，破坏细胞的正常代谢和功能，进而引发疼痛。例如，当药物浓度超过了皮肤和甲床能够耐受的范围时，就会刺激神经感受器，向大脑传递疼痛信号。
二、局部组织反应因素
（一）炎症反应
病变的灰指甲局部往往存在一定程度的炎症，包药后药物作用于局部，可能会进一步激发炎症反应。炎症细胞会释放一些炎性介质，如前列腺素等，这些炎性介质会刺激周围的神经末梢，导致疼痛加剧。而且炎症会使局部组织处于充血、水肿状态，组织间隙压力升高，也会压迫神经引起疼痛。不同年龄、性别人群对此炎症反应的敏感程度可能有所不同，一般来说，儿童由于神经发育相对更敏感，可能对疼痛的感知更为强烈；女性可能在心理因素影响下对疼痛的感受也会有一定差异，但这主要是心理因素辅助，根本还是炎症本身的生物学作用。对于有基础病史的人群，如本身有糖尿病等影响局部血液循环和免疫功能的疾病，炎症反应可能更难控制，疼痛也可能更持久。
（二）组织损伤
药物在作用于灰指甲病变组织的过程中，可能会对甲床和周围正常皮肤组织造成一定程度的损伤。比如药物的腐蚀作用或者化学作用可能会导致细胞的坏死、脱落等，当损伤达到一定程度时，就会引发疼痛。老年人由于皮肤和甲床的组织修复能力相对较弱，在受到药物损伤后，疼痛可能更难缓解，恢复时间也会更长。而年轻人组织修复能力较强，但在损伤初期也会感受到较明显的疼痛。
三、个体差异因素
（一）神经敏感性
不同个体的神经敏感性存在差异。有些人的神经末梢对刺激更为敏感，即使是正常强度的药物刺激，也会感觉到明显的疼痛。这与遗传因素以及个体的神经生理状态有关。例如，有家族性神经敏感体质的人，在进行灰指甲包药时，更容易出现疼痛明显的情况。
（二）皮肤耐受性
每个人的皮肤耐受性不同。皮肤耐受性较差的人，对于药物的刺激更容易产生疼痛等不适反应。皮肤薄嫩的人群，如儿童的皮肤相对较薄，在包药时就更容易因为药物刺激而感到疼痛；而皮肤较厚的人群相对耐受性稍好，但如果药物刺激过强，也会出现疼痛。对于有皮肤病史的人群，如曾经有过接触性皮炎等皮肤问题的人，皮肤耐受性已经下降，在包药时疼痛的可能性就会增加。
四、包药操作因素
（一）包扎过紧
包药时如果包扎得过于紧密，会导致局部血液循环不畅。血液循环受阻会使组织缺氧、缺血，进而引发疼痛。不同年龄人群对包扎过紧的耐受程度不同，儿童的肢体相对柔软，包扎过紧更容易影响血液循环，从而加重疼痛；成年人如果包扎过紧，也会因为局部缺血缺氧出现疼痛。对于有心血管病史等影响血液循环的人群，包扎过紧会进一步加重心脏等器官的负担，同时局部疼痛也会更明显。
（二）药物接触不当
包药时药物没有准确接触病变部位，而是接触到了周围正常皮肤，会导致正常皮肤受到药物刺激而产生疼痛。比如在涂抹药物时操作不精准，使得药物扩散到甲周正常皮肤区域，这些正常皮肤受到药物刺激后就会引发疼痛反应。不同性别在操作精准度上可能有一定差异，但这不是主要决定因素，主要还是操作本身的规范性问题。对于老年人，由于手部灵活性下降等原因，可能更容易出现药物接触不当的情况，从而导致疼痛发生。
