灰指甲的发病与多种因素相关，皮肤癣菌（如红色毛癣菌）可通过直接或间接接触感染指甲，温暖潮湿环境、特定职业人群等易受其影响；白念珠菌等酵母菌感染与机体免疫力低下有关，糖尿病患者、免疫抑制剂使用者等易患病；其他霉菌感染与长期潮湿环境相关，长期处于潮湿环境的人群易受影响；指甲外伤会使病原体易侵入引发感染，从事手工劳动的成年人和活泼好动的儿童易因外伤增加发病风险；自身免疫功能缺陷人群（如艾滋病患者）及免疫功能随年龄增长下降的中老年人患灰指甲风险较高。
一、皮肤癣菌感染
皮肤癣菌是引起灰指甲的主要病原体，其中红色毛癣菌最为常见。皮肤癣菌可通过直接接触（如与灰指甲患者共用毛巾、拖鞋等）或间接接触（如接触被污染的公共浴室地面、游泳池边等）感染指甲。在温暖潮湿的环境中，皮肤癣菌更容易滋生繁殖，例如长期穿不透气的鞋子、脚部多汗的人群，由于脚部环境温暖潮湿，为皮肤癣菌的生长提供了有利条件，从而增加了感染灰指甲的风险。不同年龄段人群都可能因接触皮肤癣菌而患病，儿童如果与患有皮肤癣菌感染的家人密切接触，也可能被感染；成年人中从事特殊职业（如厨师、浴室工作人员等）因工作环境易接触到皮肤癣菌，患病几率相对较高。
二、酵母菌感染
白念珠菌是常见的引起灰指甲的酵母菌。机体免疫力低下的人群更容易受到酵母菌的感染，例如患有糖尿病的患者，由于血糖控制不佳，机体抵抗力下降，白念珠菌容易在指甲周围定植并侵入指甲引起感染；长期使用免疫抑制剂的患者，如器官移植术后患者，其免疫系统受到抑制，也易发生酵母菌感染导致灰指甲。不同年龄的糖尿病患者感染风险不同，一般来说，中老年糖尿病患者由于病程较长等因素，感染酵母菌引发灰指甲的可能性相对更高；对于免疫抑制剂使用者，无论是儿童还是成年人，只要使用该类药物，都可能因免疫功能受影响而增加酵母菌感染的几率。
三、霉菌感染
其他霉菌如青霉、曲霉等也可引起灰指甲。长期处于潮湿环境的人群，比如居住在地下室且房屋通风不良的人，指甲周围环境潮湿，霉菌容易生长，从而增加了被霉菌感染引发灰指甲的风险。不同年龄人群中，长期处于潮湿环境的成年人相对更易受霉菌感染，儿童如果长期处于潮湿且不注意脚部卫生的环境中，也可能感染霉菌导致灰指甲，但相对成年人几率稍低。
四、指甲外伤
指甲受到外伤后，指甲的屏障功能受损，病原体更容易侵入指甲引起感染。例如经常从事手工劳动的人群，手指指甲容易受到碰撞、挤压等外伤，如建筑工人在工作中手指指甲常受外力冲击，受伤后若不注意护理，就容易继发真菌感染引发灰指甲；儿童在玩耍过程中也可能出现指甲外伤情况，如被玩具碰撞等，若受伤后指甲护理不当，也可能增加灰指甲的发病风险。不同年龄段中，从事手工劳动的成年人和活泼好动的儿童都可能因指甲外伤而增加灰指甲发病几率，成年人外伤后由于工作等因素可能更难保证伤口的良好护理，儿童则需要家长加强对其指甲外伤后的护理指导。
五、机体免疫功能异常
自身免疫功能缺陷的人群，如艾滋病患者，由于免疫系统严重受损，对各种病原体的抵御能力大幅下降，更容易发生包括灰指甲在内的多种机会性感染。这类人群无论年龄大小，一旦感染艾滋病，患灰指甲的风险都显著高于正常人群。而对于一般人群，随着年龄增长，机体免疫功能会逐渐下降，中老年人相对年轻人免疫功能较弱，因此中老年人患灰指甲的几率可能会随着年龄增长而有所增加。例如，60岁以上的老年人相比20-30岁的年轻人，免疫功能更易出现衰退，在相同的感染风险因素下，更易患上灰指甲。
