肝门胆管癌易发人群与年龄、性别、生活方式及病史等因素相关，中老年、男性、吸烟、饮酒、高脂饮食者及胆管结石、原发性硬化性胆管炎、华支睾吸虫感染患者易患肝门胆管癌。
一、年龄因素
肝门胆管癌多见于中老年人群，发病高峰年龄通常在50-70岁之间。随着年龄的增长，人体的各项机能逐渐衰退，细胞的修复和代谢能力下降，DNA损伤修复机制也会出现不同程度的功能减退，使得机体更容易受到各种致癌因素的影响而发生癌变。例如，有研究表明，老年人的胆管上皮细胞在长期受到慢性炎症、胆汁淤积等因素刺激时，发生恶性转化的概率会显著增加。
二、性别因素
男性患肝门胆管癌的风险相对略高于女性。这可能与男性的生活方式和一些生理特点有关。男性往往有更高的吸烟、饮酒概率，长期大量吸烟会使体内摄入较多的致癌物质，如多环芳烃等，这些物质会损伤胆管上皮细胞的DNA，增加癌变风险；而长期大量饮酒会导致肝脏损伤，引起胆汁淤积，进而刺激胆管上皮细胞增生，增加癌变可能性。此外，男性的激素水平等生理因素也可能在一定程度上影响胆管细胞的生物学行为，使得男性相对更易罹患肝门胆管癌。
三、生活方式因素
吸烟人群：吸烟产生的烟雾中含有超过70种已知的致癌物质，如苯并芘、亚硝胺等。这些致癌物质经呼吸道吸收进入体内后，可通过血液循环到达胆管部位，长期作用于胆管上皮细胞，破坏细胞的正常结构和功能，导致细胞发生癌变。有统计数据显示，长期吸烟的人群患肝门胆管癌的风险比不吸烟者高出数倍。
饮酒人群：长期大量饮酒可引起酒精性肝病，进而发展为肝硬化，肝硬化会导致胆汁排泄不畅，造成胆汁淤积。胆汁中的一些有害物质长期刺激胆管上皮细胞，会促使其发生不典型增生，最终引发癌变。研究发现，每天饮酒量超过一定限度（如乙醇摄入量超过40g/d）的人群，肝门胆管癌的发病风险明显升高。
高脂饮食人群：长期摄入高脂饮食会导致体内血脂水平升高，进而影响胆管的正常生理功能。高脂环境可能促进胆管上皮细胞的异常增殖，同时，高脂饮食相关的代谢紊乱可能会影响机体的免疫监视功能，使得机体对癌细胞的清除能力下降，增加肝门胆管癌的发病几率。
四、病史因素
胆管结石患者：胆管结石长期存在会反复刺激胆管黏膜，引起胆管黏膜的慢性炎症。炎症长期刺激可导致胆管上皮细胞的DNA损伤和修复异常，使得细胞容易发生癌变。尤其是肝内胆管结石合并胆管狭窄的患者，胆汁引流不畅，结石对胆管黏膜的刺激更为严重，肝门胆管癌的发病风险显著增加。例如，有研究表明，胆管结石病史超过10年的患者，患肝门胆管癌的概率较无胆管结石病史者高很多。
原发性硬化性胆管炎患者：这是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及肝内外胆管，导致胆管进行性狭窄和纤维化。长期的胆管炎症和纤维化会使胆管上皮细胞处于持续的损伤-修复状态，在这个过程中，细胞容易发生基因突变和恶性转化，从而增加了肝门胆管癌的发病风险。临床观察发现，原发性硬化性胆管炎患者发生肝门胆管癌的几率明显高于普通人群，且病程越长，发病风险越高。
华支睾吸虫感染人群：华支睾吸虫感染可引起胆管的慢性炎症和胆管上皮增生。华支睾吸虫的代谢产物、分泌物等可对胆管上皮细胞产生持续的刺激，导致细胞的基因不稳定，容易发生癌变。在一些华支睾吸虫流行地区，肝门胆管癌的发病率相对较高，这与当地居民感染华支睾吸虫的概率较高密切相关。
