抑郁症引起失眠的神经生物学机制异常包括神经递质失衡（5-羟色胺、去甲肾上腺素等水平异常及相关影响）、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进（皮质醇分泌增加及干扰睡眠结构等）、大脑神经回路功能改变（默认模式网络异常、觉醒系统相关脑区异常）、炎症因素参与（炎症因子影响神经递质代谢等），还有心理因素的交互作用（负性情绪持续影响、认知偏差干扰），且不同年龄性别、生活方式、家族病史等人群在抑郁症引起失眠的表现和机制上可能有差异。
神经递质失衡：抑郁症患者常存在神经递质的紊乱，如5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质水平异常。5-羟色胺在调节睡眠-觉醒周期中起重要作用，当5-羟色胺功能不足时，会影响睡眠的启动、维持及周期转换。有研究表明，抑郁症患者脑脊液中5-羟色胺及其代谢产物5-羟吲哚乙酸水平降低，这与失眠的发生密切相关。去甲肾上腺素系统也参与睡眠调节，抑郁症患者去甲肾上腺素能神经元功能失调，导致睡眠-觉醒节律紊乱，进而引发失眠。
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进：抑郁症患者HPA轴过度激活，导致皮质醇分泌增加。长期高水平的皮质醇会干扰正常的睡眠结构，破坏睡眠的连续性，使睡眠浅、易觉醒，从而引起失眠。例如，多项研究发现抑郁症患者血浆皮质醇浓度升高，且与失眠的严重程度呈正相关，皮质醇水平的昼夜节律也发生改变，正常情况下皮质醇在清晨达到高峰，夜间降低，而抑郁症患者这种昼夜节律紊乱，进一步影响睡眠。
大脑神经回路功能改变
默认模式网络（DMN）异常：DMN在静息状态下活跃，与自我参照思维、回忆等有关。抑郁症患者DMN的功能连接异常，这种异常可能影响睡眠相关脑区的活动协调。研究显示，抑郁症患者DMN与丘脑、海马等脑区的功能连接改变，而丘脑和海马与睡眠的调节密切相关，功能连接的异常会干扰睡眠的正常调控，导致失眠。
觉醒系统相关脑区异常：蓝斑核是去甲肾上腺素能神经元的主要聚集区，在觉醒调节中起关键作用。抑郁症患者蓝斑核的活性改变，影响去甲肾上腺素的释放，进而影响觉醒状态。此外，前额叶皮质与睡眠-觉醒调节也有关系，抑郁症患者前额叶皮质的神经活动异常，使得对睡眠-觉醒的调控失衡，容易出现失眠。
炎症因素参与
炎症因子的影响：抑郁症患者体内炎症反应激活，多种炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等水平升高。这些炎症因子可以通过血脑屏障进入大脑，影响神经递质的代谢和神经细胞的功能，从而干扰睡眠。例如，IL-6可以抑制5-羟色胺的合成和释放，还能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，导致皮质醇分泌异常，进而引发失眠。炎症因子还可能直接作用于睡眠调节相关的脑区，改变神经元的电活动，破坏睡眠的正常节律。
心理因素的交互作用
负性情绪的持续影响：抑郁症患者长期处于抑郁、焦虑等负性情绪中，这些情绪本身会干扰睡眠的产生和维持。患者常常因对未来的担忧、对自身病情的焦虑等，在睡前难以放松，大脑处于兴奋状态，难以进入睡眠状态。而且，负性情绪会导致睡眠质量下降，形成恶性循环，失眠又会进一步加重抑郁等负性情绪，使病情迁延不愈。例如，抑郁症患者在白天的情绪低落会延续到夜间，影响睡眠启动，而失眠后第二天的情绪更加低落，加重了抑郁症的症状，同时也使失眠情况愈发严重。
认知偏差的干扰：抑郁症患者存在认知偏差，如对自身、对周围环境和未来的消极认知。这些认知偏差会影响患者的睡眠行为和睡眠体验。例如，患者可能会过度关注自己的失眠问题，产生焦虑情绪，进而更加难以入睡。同时，认知偏差还会导致患者对睡眠的期望过高，当实际睡眠情况未达到期望时，会加重心理负担，进一步恶化失眠状况。不同年龄、性别的人群在抑郁症引起失眠的表现和机制上可能存在一定差异。例如，老年抑郁症患者由于本身存在生理性睡眠结构改变，如睡眠浅、睡眠时间缩短等，抑郁症引起的失眠可能更加明显，且HPA轴功能亢进在老年抑郁症患者中可能更为突出；女性抑郁症患者在月经周期、孕期、围绝经期等特殊时期，激素水平的波动会影响神经递质和HPA轴功能，从而使失眠的发生和表现有所不同；生活方式不健康的抑郁症患者，如长期缺乏运动、作息不规律等，可能会加重失眠的程度，而健康生活方式的抑郁症患者相对来说失眠可能相对较轻；有家族抑郁症病史或既往有严重抑郁症发作史的患者，其神经生物学机制的异常可能更为复杂，失眠的发生风险和严重程度可能更高。
