运动神经元病病因未完全明确，涉及遗传因素（约5%-10%患者有家族遗传倾向，SOD1等基因突变相关）、环境因素（长期接触重金属、化学物质等可能相关）、氧化应激与线粒体功能障碍（氧化应激失衡致氧自由基堆积损伤神经细胞，线粒体功能障碍致能量供应不足）、兴奋性氨基酸毒性（谷氨酸过多积聚致神经细胞钙过度内流引发病理变化使运动神经元受损）多方面因素。
家族遗传性：约5%-10%的运动神经元病患者有家族遗传倾向。研究发现，超氧化物歧化酶1（SOD1）基因等多种基因的突变与家族性运动神经元病相关。例如，SOD1基因突变可导致酶的结构和功能异常，影响神经细胞的正常代谢和功能，进而引发运动神经元的变性死亡。这种遗传因素在有家族病史的人群中更为突出，特定基因突变的携带会使个体患运动神经元病的风险显著增加，不同的基因突变类型可能导致疾病在发病年龄、病情进展速度等方面有所差异。
环境因素
重金属暴露：长期接触铅、汞等重金属可能与运动神经元病的发生有关。有研究表明，重金属可以通过干扰神经细胞的能量代谢、氧化应激反应等途径损害运动神经元。例如，铅可能抑制神经细胞内某些酶的活性，影响神经传导物质的合成和释放，从而逐渐导致运动神经元的功能障碍和退化。在一些从事相关行业（如蓄电池制造、采矿等）的人群中，由于长期暴露于重金属环境，患运动神经元病的风险相对较高。
化学物质接触：某些化学物质，如除草剂、杀虫剂等，也可能与运动神经元病的发病存在关联。一些有机磷杀虫剂等化学物质可能通过影响神经细胞的信号传导通路，破坏神经细胞的正常结构和功能。长期接触这类化学物质的人群，如农业工作者等，需要更加关注自身神经系统的健康状况，因为有研究提示他们患运动神经元病的可能性较一般人群有所升高。
氧化应激与线粒体功能障碍
氧化应激：正常情况下，体内的氧化与抗氧化系统处于平衡状态。但在运动神经元病患者中，存在氧化应激失衡的情况。过多的氧自由基产生，而机体清除氧自由基的能力下降，导致氧自由基堆积。氧自由基可以损伤神经细胞的细胞膜、蛋白质和核酸等，影响神经细胞的正常生理功能。例如，氧自由基可使神经细胞内的脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性，干扰神经信号的传递；还能导致蛋白质变性失活，影响神经细胞内的各种代谢过程，最终导致运动神经元逐渐受损。
线粒体功能障碍：线粒体是细胞的能量工厂，负责产生三磷酸腺苷（ATP）为细胞提供能量。运动神经元病患者的线粒体存在功能障碍，表现为线粒体呼吸链复合物活性降低、ATP生成减少等。这会导致神经细胞能量供应不足，影响神经细胞的正常代谢和功能维持。例如，运动神经元需要不断的能量来维持其轴突的运输等功能，线粒体功能障碍使得能量供应不足，进而影响神经细胞的存活和正常生理活动，最终引发运动神经元的变性和死亡。
兴奋性氨基酸毒性
谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，但在运动神经元病患者中，存在谷氨酸的兴奋性毒性作用。过多的谷氨酸在突触间隙积聚，持续激活神经细胞的谷氨酸受体，导致神经细胞内钙离子过度内流。大量钙离子内流会引发一系列病理生理变化，如激活钙依赖性酶，导致细胞骨架破坏、蛋白质降解等，最终使运动神经元受损。例如，钙依赖性蛋白酶的激活可分解神经细胞内的结构蛋白，破坏神经细胞的正常结构；钙还能促进氧自由基的产生，进一步加重氧化应激对神经细胞的损伤，从而促使运动神经元病的发生发展。
