混合型高脂血症的病因为基因突变与脂质代谢酶缺陷、多基因遗传的叠加效应、代谢性疾病的直接驱动。
1.基因突变与脂质代谢酶缺陷
研究表明，约20%~30%的混合型高脂血症患者存在单基因突变，如LDL受体基因突变导致家族性高胆固醇血症（FH），患者LDL-C水平可高达10mmol/L以上；载脂蛋白B（ApoB）基因突变会减少LDL颗粒与受体结合，进一步升高血胆固醇。此外，脂蛋白脂酶（LPL）基因缺陷会阻碍甘油三酯的水解，导致严重高甘油三酯血症（TG＞10mmol/L）。
2.多基因遗传的叠加效应
全基因组关联分析（GWAS）发现，超过100个基因位点与脂质代谢相关，如PCSK9基因变异通过减少LDL受体降解影响胆固醇清除，HMGCR基因多态性则与HMG-CoA还原酶活性相关，这些基因的微小效应叠加可显著增加患病风险。
3.代谢性疾病的直接驱动
2型糖尿病患者因胰岛素抵抗导致脂肪分解加速，游离脂肪酸（FFA）释放增多，肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加，同时脂蛋白脂酶活性下降，使VLDL清除减少，最终表现为高胆固醇与高甘油三酯并存。甲状腺功能减退患者因甲状腺激素缺乏，导致胆固醇合成增加、排泄减少，LDL-C水平可升高30%~50%。
