多种因素可引发急性肝衰竭，药物因素如对乙酰氨基酚过量、抗结核药物使用；感染因素包括病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）及其他病原体感染如败血症、疟疾；自身免疫性因素如自身免疫性肝炎；遗传代谢因素如威尔逊病、半乳糖血症；缺血缺氧因素如休克、心功能不全；其他因素如酒精性因素（长期大量饮酒或短期内大量饮酒）、妊娠相关因素（妊娠急性脂肪肝等）。
感染因素
病毒性肝炎：甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒感染都可能导致急性肝衰竭。例如，甲型肝炎病毒感染通常为急性病程，儿童感染甲型肝炎病毒后发生急性肝衰竭的情况相对较少，但成人中也有报道，尤其是合并其他基础疾病时；乙型肝炎病毒引起的急性肝衰竭，在一些免疫功能低下的人群中更易发生，如艾滋病患者合并乙型肝炎病毒感染时，急性肝衰竭的发生率明显升高。丙型肝炎病毒感染多为慢性过程，但也有急性丙型肝炎导致肝衰竭的案例，特别是感染高病毒载量的丙型肝炎病毒时。
其他病原体感染：某些细菌、寄生虫等感染也可能引发急性肝衰竭。比如，败血症导致的脓毒症，细菌产生的毒素可通过血液循环损伤肝脏；疟疾患者如果病情严重，疟原虫感染也可能累及肝脏，引发急性肝衰竭，在疟疾流行地区，对于重症疟疾患者需要警惕急性肝衰竭的发生。
自身免疫性因素
自身免疫性肝炎：自身免疫性肝炎是由于机体免疫系统错误地攻击自身肝脏细胞，导致肝脏炎症、坏死。青少年和年轻女性相对更易患自身免疫性肝炎，在疾病进展过程中可能突发急性肝衰竭。这类患者往往有自身抗体阳性，如抗核抗体、抗平滑肌抗体等，在病情活动期，如果没有得到及时有效的免疫抑制治疗，就容易发展为急性肝衰竭。
遗传代谢因素
先天性代谢缺陷病：例如威尔逊病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，患者体内铜代谢异常，铜在肝脏、大脑等组织沉积，若病情未得到控制，会逐渐损伤肝脏，导致急性肝衰竭。患者通常有家族遗传史，儿童期或青少年期发病较多，肝脏中铜含量会显著升高，超过正常范围很多，通过检测血清铜蓝蛋白等指标可以辅助诊断。另外，半乳糖血症是由于先天性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶，导致半乳糖代谢障碍，半乳糖在体内蓄积损伤肝脏，患儿出生后摄入含乳糖的食物后就会发病，如不及时限制半乳糖摄入，可迅速发展为急性肝衰竭。
缺血缺氧因素
休克：各种原因引起的休克，如失血性休克、感染性休克等，会导致肝脏缺血缺氧。休克发生时，肝脏的血流灌注减少，肝细胞得不到充足的氧气和营养物质供应，同时缺血再灌注损伤产生的氧自由基等会进一步损伤肝细胞，从而引发急性肝衰竭。例如，严重创伤导致大量失血引起失血性休克，在休克纠正后仍可能出现肝脏功能的进行性恶化，发展为急性肝衰竭，尤其是休克时间较长（超过一定时长，如超过12小时）的患者风险更高。
心功能不全：慢性心功能不全急性加重时，肝脏长期处于淤血状态，也会导致肝细胞缺氧、坏死。比如，风湿性心脏病引起的慢性心功能不全患者，当出现急性左心衰竭加重时，肝脏淤血情况加剧，可引发急性肝衰竭，这类患者往往有长期的心脏病史，且心功能处于较差状态，肝脏淤血程度较重。
其他因素
酒精性因素：长期大量饮酒的人群，酒精及其代谢产物会直接损伤肝细胞，导致酒精性肝病，严重时可发展为急性肝衰竭。男性长期每日饮酒量超过80g（乙醇含量），女性超过40g，持续5年以上，就属于酒精性肝病的高危人群，发生急性肝衰竭的风险显著增加。而且，在短期内大量饮酒（如一次饮用相当于500ml高度白酒的酒精量）也可能引发急性酒精性肝衰竭，尤其是本身肝脏有潜在损伤或者存在其他影响肝脏代谢的因素时。
妊娠相关因素：妊娠急性脂肪肝是发生在妊娠晚期的严重肝脏疾病，多见于初产妇，尤其是怀有双胎妊娠的女性。其发病机制可能与妊娠期间体内激素变化、脂肪酸代谢异常等有关，患者会出现黄疸进行性加深、肝功能急剧恶化等表现，迅速发展为急性肝衰竭，对母婴生命威胁极大。另外，妊娠期急性肝衰竭还可能与自身免疫反应等因素相关，在妊娠中晚期需要密切关注孕妇的肝功能变化，一旦出现异常要及时处理。
