老人痴呆（以阿尔茨海默病为主）的发病原因复杂，主要与年龄增长、遗传易感性（如APOE ε4基因）、血管损伤、不良生活方式及慢性炎症等多因素相关，其中年龄是最主要不可控因素，而遗传和血管因素可通过干预降低风险。
二、遗传与家族因素
1. APOE基因多态性：携带APOE ε4等位基因者痴呆风险显著升高，纯合子风险是普通人群的12倍，杂合子约3倍，且发病年龄提前5-10年；
2. 早发性痴呆突变：约5%的早发性家族性痴呆由PSEN1、PSEN2或APP基因突变引起，患者通常<65岁发病，遗传模式为常染色体显性；
3. 其他基因影响：TREM2、CLU等基因变异可能通过影响小胶质细胞吞噬功能，增加淀粉样蛋白沉积风险，与APOE ε4基因存在协同作用。
三、年龄相关的生理衰退
1. 神经元及突触退化：随年龄增长，大脑海马体、颞叶等关键脑区神经元进行性丢失，突触密度下降，神经可塑性降低，女性因平均寿命更长，暴露风险更高；
2. 蛋白异常沉积：β淀粉样蛋白（Aβ）形成老年斑，tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，随年龄累积达神经毒性阈值，女性雌激素水平下降可能加速Aβ沉积；
3. 代谢与修复能力下降：线粒体能量生成不足，DNA损伤修复能力减弱，氧化应激产物（如活性氧）堆积，加速神经元死亡，脑白质病变随年龄增长呈指数级增加。
四、血管性损伤因素
1. 脑血管病变：脑微梗死、白质高信号（WMH）、脑萎缩等导致脑血流灌注不足，海马体等关键认知区域缺氧损伤，女性因血管保护激素波动，脑微梗死风险高于男性；
2. 慢性基础疾病：高血压（收缩压≥140mmHg）、糖尿病（糖化血红蛋白≥6.5%）、高脂血症（LDL-C≥4.1mmol/L）及房颤（血栓风险）通过损伤血管内皮，诱发认知衰退；
3. 混合性痴呆风险：20%的患者同时存在脑血管病变与Aβ沉积，称为混合性痴呆，其发病年龄早于单纯阿尔茨海默病，且血管危险因素越多，认知下降速度越快。
五、生活方式与环境因素
1. 不良习惯：吸烟（≥20年）使痴呆风险升高50%，缺乏运动（每周<150分钟中等强度）者认知衰退速度加快20%，高糖高脂饮食（BMI≥28）通过胰岛素抵抗损伤海马体代谢；
2. 心理社会因素：社交孤立（每月社交活动<1次）与抑郁（持续≥2周）通过HPA轴过度激活，增加促炎因子（如IL-6）分泌，加速神经元丢失，女性抑郁后认知损伤恢复周期长于男性；
3. 慢性感染与炎症：HSV-1病毒再激活、幽门螺杆菌感染可能通过触发免疫反应促进Aβ斑块形成，系统性炎症标志物（CRP>3mg/L）与痴呆风险正相关，长期睡眠不足（<6小时/天）加速认知功能恶化。
