先天性胆管扩张症主要因胚胎期胆管发育异常（如管壁薄弱、管腔狭窄）及胆汁排泄障碍，部分与遗传基因突变相关，女性发病率约为男性的3-4倍，婴幼儿因胆道结构未成熟更易受累。
一、遗传因素：部分患者存在与胆管发育相关的基因突变，如ABCB4基因（编码多药耐药相关蛋白3）突变，女性携带者更易表现症状，女性发病率约为男性的3-4倍；家族性病例占比约10%-15%，Ⅰ型胆管扩张症（胆总管囊肿）中家族聚集现象更显著。
二、胚胎发育异常：胚胎期胆管上皮细胞增殖、分化调控异常，如胆管壁平滑肌或弹力纤维发育不良，导致胆管缺乏结构支撑；婴幼儿因胆汁分泌量高、胆管管径相对狭窄，更易因胆汁排泄不畅诱发管腔扩张，以肝外胆管（尤其是胆总管）受累最常见（Ⅰ型占比50%-60%）。
三、胆汁淤积与压力异常：先天性胆管结构异常（如狭窄、瓣膜畸形）致胆汁排泄受阻，长期淤积使胆管壁扩张变薄；孕妇孕期接触重金属等环境毒素可能增加胎儿胆管发育异常风险，婴幼儿喂养不当（如高脂饮食）可加重胆汁淤积。
四、合并其他发育异常：部分患者合并先天性心脏病、肾脏发育不良等多系统异常，通过影响代谢或血管发育增加风险；慢性胆道感染虽非直接病因，但可加重管壁破坏，低龄儿童免疫功能较弱，感染风险更高。
