原发性肝脂肪肉瘤的病因尚未完全明确，目前认为是遗传易感性、基因突变、慢性肝病背景及环境暴露等多因素共同作用的结果，无单一明确诱因。
- 遗传与家族性因素：部分患者存在家族性肿瘤遗传背景，如Li-Fraumeni综合征（TP53基因突变）或家族性脂肪母细胞瘤病（12q13-15区域扩增），这类人群因基因缺陷增加发病风险，且多见于40-60岁成年人，男性发病率约为女性1.5倍。
- 基因突变与分子异常：抑癌基因TP53、CDKN2A失活突变，以及MDM2、CDK4等致癌基因扩增，破坏细胞周期调控，导致脂肪母细胞异常增殖；儿童罕见，中青年人群因细胞修复能力下降，突变累积风险相对较高。
- 环境与生活方式因素：长期接触苯并芘、亚硝胺等化学毒物或电离辐射（如X射线暴露），可能损伤肝细胞基因组；肥胖人群（BMI≥28kg/m2）因脂肪代谢紊乱和胰岛素抵抗，通过上调炎症因子（如TNF-α、IL-6）间接促进肉瘤细胞增殖，建议控制体重并减少化学毒物暴露。
